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Modélisation du complexe toxine de serpent MT7 et un dimère de récepteurs muscariniques humains


​La toxine de serpent MT7 est un régulateur puissant et spécifique du récepteur muscarinique humain M1, impliqué dans de nombreux processus physiologiques. Sa particularité est qu’elle ne peut se lier qu’à un dimère de récepteurs hM1, c’est-à-dire deux récepteurs conjugués. En combinant des données expérimentales de mutagenèse et des calculs de modélisation moléculaire, une équipe de l’iBiTec-S (CEA/Saclay) propose un modèle structural de cette association.

Publié le 28 février 2012

​Les scientifiques ont observé que plusieurs résidus de la toxine, distants de plus de 25 angströms les uns des autres, ont pour cible les mêmes résidus du récepteur. Pour que tous ces résidus puissent se lier, la toxine utilise deux récepteurs hM1. Les différentes conformations possibles du ligand et du récepteur ont été échantillonnées en effectuant des simulations. Tous les calculs ont convergé vers la même conformation du complexe MT7-hM1 dimère. Ces résultats structuraux expliquent la haute affinité et sélectivité de l’interaction MT7-hM1 dimère, mettent en évidence le mode atypique de l’interaction de ce ligand sur son récepteur cible et ouvrent la voie à une conception rationnelle de  nouveaux ligands sur cette famille de récepteurs. La caractérisation pharmacologique et fonctionnelle de l’interaction de ces toxines avec les récepteurs muscariniques permettra de les exploiter en tant que qu’outil pharmacologique, traceur pour l’imagerie ou agent thérapeutique.

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