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Cancer : des vecteurs thérapeutiques à la loupe


Les adénovirus modifiés peuvent cibler les cellules cancéreuses et délivrer un médicament. Des chercheurs du CEA-Irig montrent comment ils se fixent sur les cellules.

Publié le 12 mars 2019

​Les adénovirus causent des maladies qui peuvent s’avérer parfois fatales. A côté de ce pouvoir pathogène, ils constituent les vecteurs les plus utilisés dans les essais cliniques chez l’Homme. Leur succès réside essentiellement dans leur utilisation comme virus oncolytiques.  Pour cela, les adénovirus sont modifiés pour se répliquer uniquement dans les cellules cancéreuses qu’ils vont lyser. Ce traitement est déjà approuvé en Chine dans certaines indications et de nombreux essais cliniques sont en cours aux Etats-Unis et en Europe représentant un grand espoir dans les nouvelles stratégies anti-tumorales.

Tout virus a besoin d’entrer dans une cellule pour se répliquer, l’attachement des virus à des récepteurs présents à la surface des cellules représente donc une étape clé de l’infection. Il avait été montré que certains adénovirus (Ad3, Ad7, Ad11 et Ad14) utilisaient la desmogléine 2 (DSG2) pour se fixer et entrer dans les cellules. Restait à comprendre à l’échelle moléculaire, comment la fibre des adénovirus (une protéine allongée en forme d’antenne présente en 12 copies par virus) interagissait avec la DSG2.

Il y a encore peu de temps, résoudre la structure atomique d’un complexe de petite taille (le complexe fibre/DSG2 ne fait que 96kDa) paraissait inenvisageable. Les derniers développements technologiques du cryo-microscope Krios ont permis de montrer que cette barrière était franchissable. Les chercheurs du CEA-Irig (IBS) ont en effet résolu la structure de ce complexe à l’échelle atomique ce qui permet de visualiser les résidus de la fibre et la DSG2 qui sont impliqués dans l’interaction. Ils ont ainsi pu montrer qu’une mutation ponctuelle entrainant le changement d’un acide aminé (aspartate 261) dans les fibres des adénovirus était suffisante pour totalement abolir sa fixation sur ce récepteur.


La structure atomique de l’interaction entre la fibre de l’adénovirus de sérotype 3 et le récepteur DSG2 (en orange) vient d’être résolue en cryo-microscopie électronique. © P. Fender, IBS


La compréhension des mécanismes d’attachement des adénovirus à la DSG2 ouvre deux perspectives : d'une part envisager le dessin rationnel d’inhibiteurs de ces virus pathogènes, d’autre part améliorer le  ciblage des adénovirus oncolytiques vers les tumeurs.

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