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Fait marquant

Phosphorylations et assemblage des complexes moléculaires de dégradation des ARNm


​Des chercheurs du laboratoire Biologie du Cancer et de l’Infection montrent que la phosphorylation de deux sérines de TIS11b ont des effets antagonistes sur la fonction déstabilisatrice des ARNm de cette protéine. Caractériser l’impact de ces phosphorylations multiples sur l’activation ou l’inhibition de la dégradation des ARNm est nécessaire afin de mieux comprendre l’incidence de leur dérégulation dans les pathologies humaines, notamment dans le cancer.

Publié le 26 janvier 2017
La dégradation des ARN messagers (ARNm) est une étape essentielle de la régulation de l’expression des gènes. Ce mécanisme joue un rôle clé dans l’élimination des formes défectueuses d’ARNm ainsi que dans la production transitoire de protéines en réponse à des changements environnementaux. La dégradation des ARNm est déclenchée par l’activation de voies de signalisation cellulaires qui conduisent au recrutement de protéines déstabilisatrices et de ribonucléases. Ces protéines déstabilisatrices sont phosphorylées sur de multiples résidus sérines probablement impliqués dans le contrôle de l’assemblage de ces complexes. Cependant, l’impact de ces phosphorylations sur l’activation ou l’inhibition de la dégradation des ARNm n’est pas clairement défini. Une meilleure caractérisation de ces mécanismes est nécessaire afin de mieux comprendre l’incidence de leur dérégulation dans les pathologies humaines, notamment dans le cancer.

Il y a quelque années, des chercheurs de l’équipe Invasion Cellulaire dans l’Angiogenèse et le Cancer du laboratoire Biologie du Cancer et de l’Infection ont montré que TIS11b est une protéine qui déstabilise l’ARNm codant pour le facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires (VEGF). Ils ont également développé avec succès une stratégie anti-tumorale basée sur la dégradation des ARNm à demi-vie courte par TIS11b dans des modèles précliniques de tumeurs.

Dans le cadre de travaux récents, ces chercheurs montrent que, en réponse à la stimulation hormonale de cellules endocrines, la protéine TIS11b est phosphorylée par une protéine kinase (PKA, la protéine kinase dépendante de l’AMP cyclique) sur deux sérines situées aux extrémités de la protéine (
Figure). Ces phosphorylations ont des effets antagonistes sur la fonction déstabilisatrice des ARNm de TIS11b. La dissection des interactions mises en jeu entre TIS11b et la machinerie de dégradation des ARNm en réponse à l’AMPc a permis à l’équipe de montrer pour la première fois le rôle de la phosphorylation de la sérine C-terminale de TIS11b. Les chercheurs proposent ainsi que les phosphorylations séquentielles de TIS11b sur ces deux sites permettent de stabiliser puis de dégrader l’ARNm cible, conduisant ainsi à son expression transitoire (Figure).

Ces observations permettent d’envisager le développement de stratégies thérapeutiques ciblant de façon combinée un répertoire d’ARNm à demi-vie courte dans les cellules tumorales.


En réponse à la stimulation hormonale de cellules endocrines, la protéine TIS11b est phosphorylée séquentiellement (étapes 1 puis 2) par la protéine kinase dépendante de l’AMP cyclique (PKA) sur les sérines 54 et 334. Ces phosphorylations ont des effets antagonistes sur la fonction déstabilisatrice des ARNm de TIS11b. La phosphorylation de la sérine C-terminale 334 favorise son interaction avec le complexe d’élimination de la coiffe Dcp1/Dcp2 et active ainsi la dégradation de l’ARNm cible
ACTH : hormone adrénocorticotrope ; AC : adénylate cyclase ; Gs : protéine G stimulatrice.

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