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Altération du métabolisme cérébral lors de l’encéphalopathie hépatique démontrée par analyse métabolomique.


​Dans le cadre d'une collaboration comprenant plusieurs équipes du Groupement Hospitalier Pitié-Salpêtrière-Charles Foix et la société Medday Pharmaceuticals, une équipe du SPI/LEMM a conduit une étude métabolomique du liquide céphalorachidien provenant de patients atteints d'encéphalopathie hépatique qui montre une altération du métabolisme cérébral chez ces patients.

Publié le 30 septembre 2016

L'analyse métabolomique du liquide céphalorachidien (LCR) donne une image globale du métabolisme cérébral et permet d'identifier des dysfonctionnements métaboliques chez des patients atteints d'encéphalopathie hépatique. Elle pourrait être utilisée pour stratifier ces patients selon la gravité de leurs atteintes hépatique et neurologique et également pour fournir des biomarqueurs d'efficacité de nouveaux traitements.

L'encéphalopathie hépatique (EH) correspond à une complication neurologique d'une atteinte hépatique aiguë ou chronique. Les troubles neurologiques associés vont d'une altération légère, détectée uniquement par des scores spécifiques, au coma avec des risques d'œdèmes cérébraux et de décès. La cirrhose est la principale cause d'EH. La proportion de cirrhotiques développant une EH est plus fréquente maintenant que le pronostic des complications classiques (hémorragies digestives, ascites) n'est plus létal à court terme. La prise en charge des patients encéphalopathes est uniquement symptomatique et le mécanisme physiopathologique de la maladie est encore mal connu. Il est communément admis qu'un taux intracérébral élevé d'ammoniaque, une réponse inflammatoire et une altération de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique  travaillent en synergie pour causer la maladie. Dans ce contexte, l'équipe du LEMM a réalisé une analyse métabolomique du LCR de patients atteints d'EH afin de mettre en évidence des biomarqueurs utilisables pour la stratification des patients et la découverte de nouveaux traitements (fig.1).

​Figure 1: L’analyse métabolomique du liquide céphalorachidien permet de différencier des patients témoins (CTL) de ceux atteints d’encéphalopathie hépatique (HE).  ​

Le LCR est le fluide qui s'approche le plus du milieu intracérébral. Son analyse métabolomique par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse à haute résolution a permis la détection de plusieurs milliers de signaux, parmi lesquels 122 métabolites ont été identifiés. L'analyse comparative d'échantillons provenant de 27 patients témoins et 14 patients EH a abouti à une signature métabolique comportant 73 métabolites dont les concentrations sont modifiées par la pathologie. Les métabolites sont principalement des acides aminés, des nucléosides, et des acylcarnitines. L'accumulation de dérivés acétylés chez les patients EH, décrite pour la première fois, pourrait correspondre à un dysfonctionnement du cycle de Krebs (fig.2). De plus, les patients EH présentent des altérations du métabolisme énergétique qui ne sont pas observées chez les patients uniquement cirrhotiques. Nous avons également détecté sans a priori des médicaments et leurs métabolites (fig.3) qui pourraient expliquer la gravité des atteintes observées chez certains patients. Enfin, nos données indiquent que les concentrations de certains métabolites corrèlent avec les scores d'atteintes hépatique et neurologique.​

Figure 2: L’analyse métabolomique met en évidence une signature métabolique des patients atteints d’EH indiquant une altération du métabolisme énergétique (en rouge et bleu: concentrations augmentées et diminuées chez les patients EH; en gris: métabolites non détectés). L’augmentation des concentrations de composés acétylés, détectée pour la première fois, pourrait provenir d’une accumulation d’acétylCoA provenant de la glycolyse et de la β-oxydation des acides gras. ​

Figure 3: Détection d’un médicament (le fluconazole) dans un échantillon de liquide céphalorachidien d’un patient atteint d’EH. Les analyses métabolomiques permettent non seulement de fournir des données de biomarquage, mais également de détecter sans a priori des médicaments pour réaliser un suivi thérapeutique et toxicologique. ​


Cette étude montre que l'analyse métabolomique du LCR pourrait permettre de stratifier les patients EH. Elle pourrait également fournir des biomarqueurs permettant d'évaluer l'efficacité de nouveaux traitements. 

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