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Une nouvelle vision de la fonction in vivo du Médiateur de la transcription.


​Une étude in vivo, in vitro et in silico du Médiateur de la régulation transcriptionnelle a permis de montrer comment la fonction de ce complexe multiprotéique est coordonnée avec un autre composant essentiel de la machinerie de transcription, le facteur TFIIB, et l'architecture du promoteur. Cette étude, pilotée par le SBIGeM, a été menée en collaboration avec plusieurs autres équipes (CNRS, CEA, INRA).

Publié le 31 janvier 2017

L'information génétique doit être exprimée en commençant par la transcription, la première étape de l'expression des gènes. Ce processus fondamental est hautement régulé pour assurer la réalisation des programmes génétiques adaptée aux besoins de la cellule. La dérégulation de la transcription entraîne des maladies graves, y compris des maladies du neurodéveloppement et des cancers. Un grand complexe multiprotéique, le Médiateur, a été découvert il y a plus de 20 ans comme un co-régulateur clé de la transcription, conservé chez tous les eucaryotes. Etant donnée son extrême complexité, des mécanismes moléculaires de l'action du Médiateur in vivo restent encore à comprendre, en particulier dans le contexte chromatinien.
Une équipe du SBIGeM, en collaboration avec l'IRCM (Laboratoire exploration fonctionnelle des génomes), le MaIAGE de l'INRA de Jouy-en-Josas, une équipe de l'I2BC et la plateforme SICaPS de spectrométrie de masse du CNRS de Gif/Yvette a analysé comment le Médiateur fonctionne dans la mise en place de la machinerie de transcription, en combinant des approches in vivo, in vitro et in silico. Ce travail a révélé une fonction essentielle du Médiateur via sa sous-unité Med10 impliquant une interaction entre le Médiateur et TFIIB, un des composants essentiels de la machinerie de la transcription. Ce lien du Médiateur avec TFIIB a un rôle global dans l'assemblage de cette machinerie à l'échelle du génome. De plus, l'amplitude de l'effet du Médiateur est gène-dépendant et liée à l'architecture du promoteur en termes d'éléments de séquence du promoteur, d'occupation des nucléosomes (constituants de base de la chromatine) et de leur dynamique d'association avec de l'ADN. Cette étude propose ainsi comment le Médiateur fonctionne en coordination avec TFIIB dans un contexte de la chromatine (Figure).

Figure : Le Médiateur dans l'assemblage de la machinerie transcriptionnelle in vivo en relation avec l'architecture du promoteur. Le complexe Médiateur interagit avec le facteur TFIIB. Cette interaction est importante pour leur fonction coordonnée dans la mise en place de la machinerie transcriptionnelle  in vivo (complexe de préinitiation) qui est liée à l'architecture du promoteur (occupation et dynamique des nucléosomes, présence des éléments TATA). 

Ce travail améliore considérablement notre compréhension des mécanismes fondamentaux d'expression des gènes chez les eucaryotes, ainsi que de nombreuses pathologies qui impliquent le Médiateur. 

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