Les statines sont des médicaments très efficaces et largement utilisés pour réduire le taux de cholestérol de type LDL (« mauvais » cholestérol) dans le sang, mais ces traitements provoquent, dans de rares cas, des atteintes musculaires (myopathies) et d’autres réactions secondaires. Dans un article publié cette semaine par le New England Journal of Medicine, des chercheurs du Centre National de Génotypage d’Evry (CNG-CEA, Institut de Génomique) et de l’Université d’Oxford (Grande-Bretagne) ont identifié un variant génétique présent dans 15% de la population qui serait directement impliqué dans l’apparition de ces effets secondaires indésirables.

Sur le plan méthodologique, cette étude génétique a été effectuée à partir des deux essais cliniques les plus importants effectués sur des statines, l’étude SEARCH (12 000 personnes traitées avec 80mg de simvastatine par jour) et l’Heart Protection Study (20 000 personnes traitées avec 40mg de simvastatine par jour). Ces études ont été effectuées sur un groupe provenant de l’étude SEARCH, formé de 85 personnes atteintes de myopathie et de 90 personnes ne présentant pas de symptômes. Ces travaux ont conduit à l’identification du gène, puis du variant associé à l’apparition des complications liées aux traitements. Les résultats ont été confirmés sur la totalité des 20 000 participants de l’Heart Protection Study. Les chercheurs ont aussi démontré que ce variant génétique est également associé à une efficacité réduite de la simvastatine sur la réduction du cholestérol.

Le gène impliqué, SLCO1B1, est situé sur le chromosome 12 et code pour une protéine qui transporte des molécules pharmaceutiques circulantes, telles que les statines, du sang vers le foie où elles sont éliminées. Lorsque les patients portent ce variant particulier identifié dans le gène SLCO1B1, la protéine qui transporte les statines dans le foie a une activité réduite, ce qui conduit à une mauvaise élimination de ces médicaments et à leur accumulation dans le sang. C’est pourquoi, lorsque ces patients sont traités par des statines, les complications liées aux traitements apparaissent. La sévérité de ces complications dépend du nombre d’exemplaires de ce variant, qui peut se trouver en un seul exemplaire dans un seul chromosome hérité du père ou de la mère, ou en deux exemplaires hérités du père et de la mère.

Cette étude a démontré que les patients portant ce variant en un seul exemplaire et traités avec de fortes doses de simvastatine, ont une probabilité 4 fois plus élevée de développer une myopathie que les patients ne portant pas ce variant. Cette probabilité devient 17 fois plus élevée lorsque les patients portent deux exemplaires de ce variant. Lorsque ces patients reçoivent un traitement de 80mg par jour de simvastatine, ils présentent un facteur de risque de l’ordre de 18% d’être atteints de myopathie.

En outre, environ 2/3 des cas de myopathies chez les patients prenant des doses élevées de simvastatine peuvent être attribués à ce variant. Ces risques sont encore plus élevés lors de l’interaction avec d’autres traitements. Lorsque la simvastatine est prescrite à une dose plus faible, le risque d’apparition de myopathie est globalement réduit tout en restant significativement plus élevé que chez les personnes ne portant pas ce variant.

Ces résultats ont une incidence médicale importante car la prescription de statines pour réduire le taux de mauvais cholestérol est en forte croissance. Dans son éditorial, le New England Journal of Medicine souligne l’intérêt de développer un test diagnostic pour identifier les patients portant ce variant génétique afin de réduire les risques d’apparition de ces complications et d’ajuster les traitements.

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Le Centre National de Génotypage (CNG), dirigé par Mark Lathrop, a été créé en 1997 sous forme d’un Groupement d’Intérêt Public (GIP) et a été intégré à la Direction des sciences du vivant du CEA en 2007 à travers la création de l’Institut de Génomique. Il joue un rôle de premier plan en France et au niveau international dans la recherche génétique. Le CNG est le plus grand centre de génotypage en Europe. Ses études génétiques ont permis d’identifier des mécanismes moléculaires, nouveaux et inattendus, qui sont à la base de la physiopathologie des maladies fréquentes. La connaissance et la compréhension de ces mécanismes ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement d’outils diagnostiques et d’approches thérapeutiques. Ces travaux ont porté sur l’étude de maladies comme l’asthme, la maladie de Crohn (maladie inflammatoire chronique de l’intestin), les maladies cardiovasculaires, les maladies infectieuses, et ont permis d’identifier des gènes pouvant modifier la sévérité de certaines maladies, notamment pour le cancer du poumon, dont l’étude a été effectuée dans le cadre du Programme National en Génomique du Cancer piloté par l’Institut National du Cancer (INCa). Des travaux sont en cours à travers de grands programmes nationaux et européens pour étudier les bases génétiques des maladies complexes, mais également pour déterminer les bases génétiques de la réponse aux traitements comme dans ce présent article.


Référence de l’article : http://content.nejm.org/cgi/content/short/359/8/789

A consulter
Le site internet de la Direction des sciences du vivant pour en savoir plus sur les activités du CEA dans le domaine de la santé, de la génétique et de la génomique