Dans cette étude, les chercheurs de ce consortium regroupant la Fondation Jean Dausset-Centre d’Etudes du Polymorphisme Humain à Paris, Le Centre National du Génotypage (CEA) à Evry, et l’Agence Internationale de Recherche sur la Cancer (Lyon) avec des chercheurs de 19 pays ont analysé près de 300 000 variations génétiques (polymorphismes nucléotidiques simples ou SNP) répartis sur l’ensemble des chromosomes chez plus de 10 000 personnes dont la moitié avait un cancer bronchique.
L’analyse des résultats a permis d’identifier une région de petite taille sur le chromosome 15 dans laquelle se trouvent des variations génétiques récurrentes associées aux cancers bronchiques. Des gènes situés dans cette zone codent pour des récepteurs de neurotransmetteurs, les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine. Ces récepteurs avaient déjà été identifiés dans les phénomènes de dépendance au tabac et sont présents dans l’épithélium des bronches. Les résultats du consortium montrent qu’au-delà de ce rôle dans l’addiction, ces récepteurs interviendraient dans la survenue des cancers et leur pronostic.
L’intérêt majeur de ce type de découvertes est d’identifier des gènes dont le rôle direct ou indirect est de favoriser le processus de transformation maligne. Cela permet par des approches de recherche de confirmer leur impact et de comprendre les mécanismes impliqués dans le cancer et de proposer de nouvelles thérapeutiques.

L’étude a été réalisée en deux étapes. La première étape a comparé la fréquence de 300 000 variations (polymorphismes) réparties dans tout le génome chez 2 000 patients et 2 500 témoins (personnes non atteintes de la maladie). Dans une deuxième étape, les variations présentant une forte différence de fréquence entre les deux groupes ont été analysées chez 2 500 patients et 3 000 témoins supplémentaires pour valider les résultats.

Le risque de cancers bronchiques est près de 2 fois supérieur (risque relatif 1,8) chez les personnes qui portent certaines variations sur les deux copies du chromosome 15, soit 1 Européen sur 10, comparé à celles qui ne portent pas ces variations associées à la maladie. Le risque est intermédiaire (risque relatif 1,3) si les variations ne sont présentes que sur une seule copie, soit 1 Européen sur 2.

La région identifiée contient plusieurs gènes de la famille de récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine. Ces récepteurs sont largement étudiés en tant qu’acteurs de la dépendance au tabac. Les récepteurs formés par ces gènes pourraient augmenter le risque de cancer du poumon parce qu’ils sont exprimés dans le poumon et qu’ils sont activés par la nicotine et d’autres carcinogènes existant dans la fumée de tabac.
Au-delà de leur importance pour élucider la relation entre les cancers bronchiques et la famille de récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine, les résultats démontrent aussi la puissance des études d’association pan génomique* pour identifier les gènes de prédisposition dans les pathologies ayant un fort impact en santé publique. Au niveau international, ce domaine de recherche, mené dans divers pays, et notamment en France au sein du Centre National de Génotypage du CEA en collaboration avec des équipes de recherche françaises et européennes, a été distingué en décembre 2007 par la revue « Science » comme le plus significatif de l’année 2007. Dans le futur, il devrait être possible d’identifier d’autres gènes de prédisposition au cancer du poumon avec cette méthodologie, en effectuant des études encore plus larges, et en combinant, dans des « méta-analyses », les données obtenues dans différentes études effectuées à travers le monde.

Au niveau mondial, le cancer du poumon est la principale cause de mortalité due au cancer, avec un million de cas diagnostiqués par an. Alors que le cancer du poumon est provoqué de manière prédominante par la fumée de tabac, le risque demeure élevé chez les anciens fumeurs (bien qu’il soit moins élevé que chez les fumeurs). Les variations génétiques identifiées dans cette étude démontrent clairement la relation génétique avec le cancer du poumon chez les fumeurs et anciens fumeurs, mais pourraient aussi expliquer les cas plus rares de cancer chez les non-fumeurs. Les stratégies de traitement actuelles sont d’une efficacité limitée, avec un taux de survie à 5 ans d’environ 15%, ces cancers étant diagnostiqués trop tardivement. La connaissance des gènes impliqués dans l’étiologie de la maladie peut permettre d’identifier les sujets à haut risque qui peuvent développer la maladie en conjonction avec la fumée de tabac ou d’autres facteurs environnementaux, et de développer des approches de prévention et de dépistage ciblé.

Paul Brennan, responsable du Groupe d’Epidémiologie Génétique à l’Agence Internationale de Recherche sur le Cancer et co-auteur de l’article, a fait les commentaires suivants : « Cette étude est particulièrement intéressante car elle a conduit à la première identification d’un facteur génétique majeur qui contribue au risque de développer un cancer du poumon. Ces résultats nous aideront à appréhender les mécanismes impliqués dans le développement de la maladie, et pourraient ouvrir de nouvelles voies pour développer et améliorer les traitements. Il faut en même temps insister sur l’importance pour les fumeurs d’arrêter de fumer. Même les fumeurs qui ne portent pas ces variations génétiques, ont un risque important de développer un cancer du poumon ou une autre maladie liée au tabac ».

Mark Lathrop, directeur scientifique de la Fondation Jean Dausset-Centre d’Etudes du Polymorphisme Humain (CEPH), directeur du Centre National de Génotypage du CEA et co-auteur de cet article, a déclaré : « Les mécanismes biologiques liés à ces variations génétiques prédisposant au cancer du poumon restent à être complètement élucidés. Les carcinogènes peuvent faciliter la transformation néoplasique à travers la médiation des interactions avec les récepteurs de l’acétylcholine. L’expression de ces récepteurs peut aussi être inhibée par les antagonistes du récepteur nicotinique. Si ce mécanisme était confirmé, il ouvrirait la voie à de nouvelles stratégies de traitement. »

Fabien Calvo, directeur scientifique de l’Institut National du Cancer, insiste sur « l’apport majeur de ces techniques à haut débit d’analyse génétique qui défrichent le génome et permettent de développer des recherches fondamentales sur les mécanismes de la transformation des cellules et de la progression des tumeurs.  La découverte faite par le consortium coordonné par Marc Lathrop et Paul Brennan ouvre des perspectives en termes de prévention, de dépistage et de traitement. Il est remarquable que ce travail ait été en partie réalisé à l’hôpital Saint-Louis par la Fondation créée par Jean Dausset, prix Nobel de médecine pour ses travaux sur la diversité génétique humaine. L’Institut National du Cancer a développé pour mener à bien ce type d’étude de génomique des appels à projets récurrents qui sont financés à hauteur de 15 millions d’euros par an. »

*L’association pan génomique est une méthodologie génétique récente qui consiste à cribler systématiquement le génome pour rechercher la quasi-totalité des variations génétiques les plus fréquentes dans un groupe d’individus. Les variations de prédisposition peuvent être identifiées car elles sont plus fréquentes dans un groupe composé de patients comparé à un autre groupe composé de témoins. Nous appelons une telle variation « un marqueur de la maladie », et nous disons qu’elle est « associée à la maladie ».  

Le Centre d’Etudes du Polymorphisme Humain (CEPH), créé en 1983 et devenu Fondation Jean Dausset-CEPH en 1993, a joué un rôle historique majeur au niveau international en démontrant la faisabilité du programme international Human Genome Project. Son activité a été centrée en 2005 sur la préparation et la distribution de matériels biologiques avec la mise en place d’un centre de ressources biologiques à grande échelle, et l’analyse et la distribution de données avec le développement d’une plate-forme de bioinformatique et d’analyses statistiques. La Fondation Jean Dausset-CEPH est partenaire du Programme National en Génomique du Cancer de l’INCa.