CEA

Ces recherches ont été menées par l’Inserm (UMR 744 « Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement ») en collaboration étroite avec le CEA (Centre National de Génotypage, CNG, Institut de génomique), la Fondation Jean Dausset-CEPH, et un consortium européen regroupant 25 équipes. Ces découvertes sont parmi les premiers résultats scientifiques obtenus grâce au soutien de la Fondation Nationale de Coopération Scientifique, qui coordonne le volet recherche du Plan de lutte contre la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées, lancé en février 2008.

A l’exception de l’âge, des antécédents familiaux et d’un facteur de susceptibilité génétique, l’allèle ε4 du gène codant pour l’apolipoprotéine E (APOE), les déterminants de cette affection restent inconnus. La mobilisation des équipes de chercheurs français associées à un consortium de recherche européen, grâce au soutien de la Fondation Nationale de Coopération Scientifique, a permis de concrétiser une des premières études pangénomiques*  à très grande échelle s’intéressant à la maladie d’Alzheimer dans le monde.  Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont analysé les génomes de plus de 20 000 individus dont 6 000 étaient atteints de la maladie d’Alzheimer. Grâce à cette étude, deux nouveaux facteurs de susceptibilité génétique à la maladie d’Alzheimer ont été découverts. Ces travaux ouvrent des perspectives nouvelles pour le développement de diagnostics et de voies thérapeutiques.

Comme de nombreuses maladies chroniques, l’apparition de la maladie d’Alzheimer est liée à des interactions complexes entre des facteurs de prédisposition génétique et des facteurs de risque liés à l’environnement. Des formes familiales de la maladie, débutant avant l’âge de 60 ans et peu fréquentes (moins de 3% de l’ensemble des formes), existent pour lesquelles des gènes ont déjà été identifiés. En revanche, pour l’ensemble des autres formes, dites sporadiques, aucun autre facteur de prédisposition génétique n’avait pu être confirmé jusqu’à présent, à l’exception de l’allèle ε4 du gène de l’apolipoprotéine E.

Dans cette étude, afin d’identifier d’autres facteurs de prédisposition génétique de la maladie d’Alzheimer sporadique, les équipes de chercheurs ont réalisé une analyse en deux étapes du génome de plus de 20 000 sujets.

La première étape a consisté à comparer 500 000 variants génétiques répartis sur l’ensemble du génome de 2 032 patients français atteints de la maladie d’Alzheimer et sur celui de 5 328 témoins n’ayant pas développé la maladie, identifiés dans une vaste cohorte d’étude du vieillissement, l’Etude des Trois Cités. Cette étape a permis d’identifier 11 régions du génome humain pouvant être associées à la maladie. Dans la seconde étape, chacune de ces 11 régions a été analysée dans une étude indépendante comparant 3 978 patients et 3 297 témoins d’origines belge, finlandaise, italienne et espagnole.

Ces travaux ont permis d’identifier deux nouveaux gènes de prédisposition de la maladie d’Alzheimer : le gène de la clusterine (CLU), connue aussi sous le nom d’apolipoprotéine J, localisé sur le chromosome 8 et le gène du récepteur 1 du composant 3b/4b du complément (CR1), situé sur le chromosome 1. Le rôle de ces deux nouveaux gènes dans l’apparition de la maladie d’Alzheimer n’est pas encore connu, mais des études antérieures suggèrent qu’ils pourraient intervenir dans l’élimination du constituant majeur des plaques amyloïdes, le peptide β amyloïde.
 
Les chercheurs envisagent désormais d’étudier les mécanismes d’action de ces deux nouvelles cibles. Ce travail ouvre la voie à de nouvelles pistes diagnostiques et thérapeutiques originales qui permettront à terme de progresser plus rapidement dans la lutte contre cette maladie.


A PROPOS DE LA MALADIE D'ALZHEIMER




La maladie d’Alzheimer est l’une des principales causes de dépendance de la personne âgée. Elle résulte d’une dégradation des neurones dans différentes régions du cerveau. Elle se manifeste par une altération croissante de la mémoire, des fonctions cognitives ainsi que par des troubles du comportement conduisant à une perte progressive d’autonomie.
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par le développement dans le cerveau de deux types de lésions : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Les plaques amyloïdes proviennent de l’accumulation extracellulaire d’un peptide, le peptide β amyloïde (Aβ), dans des zones particulières du cerveau. Les dégénérescences neurofibrillaires sont des lésions intraneuronales provenant de l’agrégation anormale, sous forme de filaments, d’une protéine appelée protéine Tau.



*Etudes d’association particulières, réalisées sur le génome entier, et soulignant l’intérêt d’un locus comme facteur de risque d’apparition d’une maladie.


communiqué commun CEA/Fondation Jean Dausset/Université Lille Nord de France/ Institut Pasteur de Lille /Inserm








Source :
“Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with  Alzheimer's disease.”

Jean Charles Lambert1,2,3 Simon Heath4, Gael Even1,2, Dominique Campion5,, Kristel Sleegers6,7, Mikko Hiltunen8, Onofre Combarros9, Diana Zelenika4, Maria J Bullido10, Béatrice Tavernier11, Luc Letenneur12, Karolien Bettens6,7, Claudine Berr13, Florence Pasquier3,14, Nathalie Fiévet1,2, Pascale Barberger-Gateau12, Sebastiaan Engelborghs7,15, Peter De Deyn7,15, Ignacio Mateo9, Ana Franck16, Seppo Helisalm8, Elisa Porcellini17, Olivier Hanon18, the European Alzheimer’s Disease Initiative Investigators19, Marian M. de Pancorbo20, Corinne Lendon21, Carole Dufouil22,23, Céline Jaillard24, Thierry Leveillard24, Victoria Alvarez25, Paolo Bosco, Michelangelo Mancuso, Francesco Panza, Benedetta Nacmias, Paola Bossù, Paola Piccardi26, Giorgio Annoni32, Davide Seripa33, Daniela Galimberti34, Didier Hannequin5, Federico Licastro17, Hilkka Soininen8, Karen Ritchie13, Hélène Blanché35, Jean-François Dartigues12, Christophe Tzourio22,23, Ivo Gut4, Christine Van Broeckhoven6,7, Annick Alpérovitch22,23, Mark Lathrop4,35, Philippe Amouyel1,2,3,14.
 
1. Inserm U744, F-59019 Lille, France
2. Institut Pasteur de Lille, F-59019, Lille, France
3. Université de Lille Nord de France, F-59000 Lille, France
4. Centre National de Genotypage, Institut Genomique, Commissariat à l'énergie Atomique,
Evry, France
5. Inserm U614, Faculté de Médecine-Pharmacie de Rouen, F-76183, Rouen, France
6. Neurodegenerative Brain Diseases group, Department of Molecular Genetics, VIB,
Antwerpen, Belgium
7. Institute Born-Bunge and University of Antwerp, Antwerpen, Belgium
8. Department of Neurology, Kuopio University and University Hospital, 70211, Kuopio,
Finland
9. Neurology Service and CIBERNED, "Marqués de Valdecilla" University Hospital (University
of Cantabria), Santander, Spain.
10. Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa (UAM-CSIC) and CIBERNED, Universidad
Autonoma, Cantoblanco, S-28049, Madrid, Spain
11. Departement de Geriatrie, CHU de Dijon, F-21000, Dijon, France
12. Inserm U897, Victor Segalen University, F-33076, Bordeaux, France
13. Inserm U888, Hôpital La Colombière, F-34093 Montpellier, France
14. CHRU de Lille, F-59000 Lille, France
15. Memory Clinic and Department of Neurology, ZNA Middelheim, Antwerpen, Belgium
16. Servicio de Neurologia, Hospital Universitario La Paz (UAM) and CIBERNED, 28034
Madrid, Spain
17. Department of Experimental Pathology, School of Medicine, University of Bologna, Italy
18. UMR 894, Inserm Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, F-75014, Paris, France.
19. See supplementary note
20. Banco de ADN, Universidad del Pais Vasco UPV/EHU, Ftad. de Farmacia, 01006 Vitoria-
Gasteiz, Spain
21. Molecular Psychiatry Laboratory, Queensland Institute of Medical Research, PO Royal
Brisbane Hospital, Queensland 4029, Australia
22. Inserm U708, Paris 75013, France
23. UPMC Univ Paris 06, F-75005, Paris, France
24. Department of genetics, Institut de la vision, Inserm, Université Pierre et Marie Curie-Paris6,,
UMR-S 968, Paris, F-75012 France
25. Genetic Molecular Unit, Hospital Universitario Central de Asturias, 33006-Oviedo, Spain
26. IRCCS Associazione Oasi Maria SS, Institute for Research on Mental Retardation and Brain
Aging, 94018 Troina (EN), Italy
27. Department of Neuroscience, Neurological Clinic, University of Pisa, I-56100, Italy
28. Department of Geriatrics, Center for Aging Brain, Memory Unit, University of Bari,
Policlinico, 70124 Bari , Italy
29. Department of neurological and Psychiatric Sciences, 50134 Florence, Italy
30. Department of Clinical and Behavioral Neurology, IRCCS Santa Lucia Foundation, 00179
Roma – Italy
31. Lab of Molecular Genetics, Section of Clinical Pharmacology, Department of Neuroscience,
University of Cagliari, Italy
32. Department of Clinical Medicine and Prevention, University of Milano-Bicocca, Monza Italy
33. Geriatric Unit & Gerontology-Geriatric Research Laboratory, Department of Medical Science,
IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo , I-71013, Italy
34. Dept. of Neurological Sciences, Dino Ferrari Center, University of Milan, IRCCS Ospedale
Maggiore Policlinico, Milan, Italy
35. Fondation Jean Dausset- CEPH, Paris, France
Nature Genetics, September 6th 2009