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LEM

Epigénomique des Mammifères

Publié le 6 avril 2017

Responsable
Matthieu GERARD
matthieu.gerard@cea.fr

Cette équipe fait partie de l'I2BC

Les travaux de recherche du laboratoire épigénomique des mammifères sont organisés en trois axes :

  • Déterminer comment les remodeleurs régulent l’accessibilité du génome et l’expression des gènes dans trois types cellulaires qui se distinguent par leur état de pluripotence, de différenciation et de prolifération : les cellules souches embryonnaires (ES), les précurseurs neuronaux et les neurones post-mitotiques.
    Nous avons construit pour ce projet une série de lignées de cellules ES de souris, exprimant chacune une version étiquetée d’un remodeleur. Nous utilisons des approches génomiques, telles que le ChIP-seq (immunoprécipitation de chromatine suivie d’un séquençage à haut débit ; Figure 1) et la perte de fonction couplée à une analyse du transcriptome par RNA-seq, pour caractériser la distribution des remodeleurs sur le génome entier et étudier leur contribution à la régulation de l’expression des gènes. Nos travaux récents ont mis en évidence que les remodeleurs jouent non seulement un rôle majeur dans le contrôle des programmes transcriptionnels, mais qu’ils sont aussi essentiels pour maintien du phénotype des cellules ES. Leurs spécificités fonctionnelles dans les précurseurs neuronaux et les neurones sont en cours d’investigation.

 

 

 Figure 1. Analyse par ChIP seq du profil de liaison de l’histone désacétylase 2 (HDAC2) sur le génome du cerveau prénatal de souris. (A) Représentation du profil de liaison de HDAC2 sur 14 616 promoteurs du génome de la souris, ordonnés du plus au moins lié par HDAC2. La couleur rouge montre l’enrichissement, la couleur blanche, l’absence d’enrichissement. TSS : site de démarrage de la transcription. (B) Profils de liaison de HDAC2 aux promoteurs de Gria2, Jun and Vamp3, qui sont des exemples de gènes impliqués dans la formation de la mémoire ou la plasticité synaptique.
 
  • Analyser l’effet du vieillissement sur le remodelage de la chromatine et sur l’expression des gènes dans le cerveau de souris. Nous testons l’hypothèse selon laquelle le vieillissement neuronal s’accompagnerait d’altérations progressives de la barrière nucléosomale, qui modifieraient les programmes transcriptionnels dans le cerveau.
  • Identifier et caractériser les altérations de la fonction des remodeleurs à différents stades de la maladie d’Alzheimer en utilisant des modèles murins. Nous étudions dans ce cadre deux remodeleurs qui sont les partenaires d’interaction principaux de l’histone désacétylase 2 dans le cerveau. Il a récemment été montré que HDAC2 est surexprimée dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ce qui conduit à la répression de gènes nécessaires à la formation de la mémoire et à la plasticité synaptique, et à la détérioration des fonctions cognitives. Notre but consiste à comprendre comment le remodelage de la chromatine et la désacétylation des histones contribuent à la dérégulation de l’expression du génome à différents stades de la pathologie, et à identifier de nouvelles voies thérapeutiques pour le traitement précoce des déficits d’apprentissage et de mémoire et la prévention du déclin cognitif.

 

Figure 2. Expression de HDAC2 dans l’hippocampe de souris adulte. L’hippocampe est une région du cerveau impliquée dans la formation de la mémoire. (A, B) HDAC2 a été détectée par immunofluorescence anti-hémagglutinine (HA) sur des coupes de cerveau de souris exprimant la protéine HDAC2 étiquetée par HA. (C) Les neurones de la couche pyramidale sont visualisés par l’immunoréactivité de NeuN. (D) HDAC2 est exprimée dans les neurones pyramidaux de l’hippocampe.
 

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