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Fonction des métalloprotéases

La fonction des métalloprotéases


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Publié le 6 avril 2017

Les peptides phosphiniques
Des inhibiteurs de métalloprotéases à zinc peuvent être obtenus en fonctionnalisant de petits peptides avec des un groupe X chélatant l’ion zinc du site actif de l’enzyme (schéma 1a) ou bien en développant des inhibiteurs phosphiniques (schéma 1b).

Schéma 1: interactions entre des pseudo-peptides inhibiteurs et le site actif de métalloprotéases à zinc.

Des analogues de l’état de transition
Les peptides phosphiniques par leur ressemblance à la structure du substrat à l’état de transition sont considérés comme des analogues de l’état de transition.

Schéma 2 : analogie entre la structure d’un substrat à l’état de transition et la structure d’un peptide phosphinique.


 

 

 

 

 

 

 

 

Structure cristallographique
Un inhibiteur phosphinique interagissant avec une protéase à zinc, l’astacine.

Schéma 3 : structure cristallographique entre la métalloprotéase à zinc, l’astacine, et un peptide phosphinique (Z-Pro-Lys-Phe(PO2-CH2)Ala-Pro-OMe : on note l’interaction du groupe phosphoryle (PO2-) avec l’atome de zinc (boule violette), la présence de nombreuses liaisons H (pointillés noirs) et l’implication des résidus glutamate et tyrosine (en jaune) dans l’interaction avec l’inhibiteur.
 


Exemples d’inhibiteurs phosphiniques

Schéma 4 : exemple de structure d’inhibiteurs phosphiniques développés par notre groupe.
 
 

Inhibiteur sélectif de la MMP-12, le RXP470.1
Par des approches de chimie combinatoire, notre groupe a identifié le composé RXP470.1 (schéma 5), le premier inhibiteur puissant et sélectif de la MMP-12, une métalloprotéase à zinc exprimée par le macrophage en conditions inflammatoires.

 
Schéma 5 : structure de l’inhibiteur RXP470.1 et profil de sélectivité.
 


Structure cristallographique du RXP470.1
La structure cristallographique à haute résolution (1.15 Å, schéma 6) du RXP470 en interaction avec le domaine catalytique de la MMP-12.

 
Schéma 6 : détails de la structure cristallographique du complexe MMP-12/RXP470.1 illustrant les diverses interactions entre l’inhibiteur et le site actif de la MMP-12.
 


RXP470.1 et modèle d’athérosclérose
Dans un modèle murin d’athérosclérose, le traitement des souris par le RXP470.1 bloque totalement la croissance des plaques et diminue leur capacité à rompre (Schéma 7).

 
Schéma 7 : l’infusion du RXP470 pendant 4 semaines dans des souris ApoE-/- bloque la croissance des plaques.