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Immunochimie de la réponse immunitaire cellulaire

Publié le 6 avril 2017
Notre équipe travaille sur la prédiction et les mécanismes de l'immunogenicité des protéines thérapeutiques et des vaccins peptidiques chez l'homme. L'immunogénicité est la capacité des molécules à induire une réponse immunitaire. Elle est un problème majeur pour le développement des protéines thérapeutiques et une nécessité pour les vaccins peptidiques.

Responsable
Bernard Maillère
bernard.maillère@cea.fr

La prédiction de l’immunogénicité des protéines thérapeutiques

Les protéines thérapeutiques représentent depuis 1995 un tiers des produits mis sur le marché et ont une croissance de développement plus importante que les molécules organiques. Elles présentent de nombreux avantages notamment de spécificité mais elles présentent des risques d’immunogenicité c’est-à-dire des risques de déclencher une réponse immunitaire. Les anticorps dirigés contre une protéine thérapeutique peuvent diminuer ou augmenter sa pharmacocinétique, neutraliser son activité thérapeutique ou déclencher des symptômes autoimmuns. En raison du rôle majeur des lymphocytes T CD4 dans le déclenchement et la régulation de la réponse immunitaire, les moyens principaux de prédiction reposent sur la quantification du répertoire en lymphocytes T CD4 naïfs spécifiques et l’identification des épitopes T CD4 correspondants. Les travaux en cours portent sur les anticorps thérapeutiques Infliximab, Rituximab, Natalizumab et Adalimumab et sur des protéines telles que l’interféron beta et le facteur VIII. Ces données sont comparées à celles obtenues chez des patients ayant développé une résistance à ces molécules thérapeutiques. Le phénotype effecteur ou régulateur des lymphocytes T CD4 spécifiques de protéines thérapeutiques est également recherché. Nous étudions la possibilité de créer des molécules dé-immunisées c’est-à-dire n’induisant plus de réponse immunitaire.

Les lymphocytes T CD4 possèdent un récepteur réarrangé qui reconnait les antigènes sous la forme de peptides présentés par les molécules HLA de classe II. Ces peptides (épitopes T) sont issus de la dégradation des antigènes dans les cellules dendritiques et possèdent une séquence leur permettant de se lier aux molécules HLA de classe II.

Les lymphocytes T sont sélectionnés dans le thymus vis-à-vis des peptides du soi mais cette sélection n’est pas totale si bien que des séquences d’origine humaine peuvent être reconnues par des lymphocytes T CD4 et déclencher une réponse immunitaire.

La réponse des lymphocytes T aux antigènes tumoraux

Depuis que les antigènes de tumeur ont été découverts, de nombreux essais cliniques tentent d’induire une réponse immunitaire cellulaire qui cible de manière sélective les cellules tumorales et épargnent les cellules saines. De nombreux efforts sont effectués pour trouver les antigènes cibles pouvant être inclus dans un vaccin anti-cancer et pour caractériser leur épitopes T. Toutefois, les réponses observées sont souvent insuffisantes et ne parviennent pas à recruter suffisamment de lymphocytes T CD4 et CD8 pour éliminer les tumeurs.

Nous avons étudié de nombreux antigènes de tumeurs pour leur capacité à induire des réponses CD4 et CD8 ; nous avons en particulier évalué la réponse des antigènes Survivine et Midkine et plus récemment Cycline B1. Notre objectif est de combiner les épitopes T CD4 et CD8 pour définir des longs fragments pouvant servir de vaccins thérapeutiques contre des tumeurs. Un vaccin basé sur des épitopes T que nous avons découverts est en cours de développement par la société Vaxeal (Vaxeal Research, Genopôle Evry).

Recherche d’épitopes T d’agents pathogènes et d’allergènes

 Les lymphocytes T CD4 et CD8 jouent un rôle majeur dans le contrôle des infections chroniques comme l’infection par le VIH. L’identification des épitopes T s’avère être très utile dans la conception des vaccins synthétiques dirigés contre ces agents dans la mesure où leur immunogenicité est forte. Nous avons en particulier montré que l’amplitude des réponses en lymphocytes T à différents épitopes dépend de la taille du répertoire naïf spécifique de ces peptides.

 

L’identification des épitopes T est également très utile pour le suivi de la réponse immunologique des patients vaccinés ou infectés. Nous participons à plusieurs projets de localisation d’épitopes notamment en évaluant l’affinité des peptides pour les molécules HLA.
Les molécules HLA de classe II sont très polymorphes c’est-à-dire varient d’un individu à un autre. En raison de ce polymorphisme, les épitopes T peuvent être différents d’un individu à un autre.

 
 
Structure de la molécule HLA-DR1 (vert) et d’un peptide antigénique (rouge)

 

Nous disposons de tests de liaison spécifiques des molécules HLA de classe II (les plus fréquentes dans la population Caucasienne, Europe, USA). Notre collection de molécules comprend des molécules HLA-DR, -DQ et –DP.
Les tests sont entièrement robotisés et repose sur un principe ELISA en compétition avec des peptides biotinylés.

 
Test de liaison aux molécules HLA de classe II

 


Les publications de l'équipe