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Laboratoire | Pharmacologie


LTMB

Toxines, récepteurs et canaux ioniques

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Publié le 6 avril 2017
Nos recherches visent d’une part à identifier de nouvelles toxines aux propriétés originales, d’autre part à caractériser pharmacologiquement et structuralement leur interaction sur leurs cibles moléculaires, à modifier ces propriétés fonctionnelles par ingénierie et enfin à exploiter ces ligands en tant qu’outil d’étude du fonctionnement de ces récepteurs et canaux ioniques ou pour leurs potentialités thérapeutiques. D’autre part, nos travaux visent aussi à développer de nouveaux tests de détection d’agents neurotoxiques basés sur leur reconnaissance avec leurs récepteurs cibles impliquées dans la conduction nerveuse ou la contraction musculaire squelettique.

Responsable
Denis SERVENT
denis.servent@cea.fr

Les  recherches poursuivies dans notre équipe visent à exploiter l’immense ressource que constituent les toxines présentes dans les venins et qui ont été sélectionnées au cours de l’évolution pour cibler souvent de façon extrêmement puissante et sélective des cibles moléculaires jouant un rôle physiologique majeur.  Dans ce but, nous avons particulièrement étudié l’interaction de différentes  toxines peptidiques vis-à-vis de nombreux récepteurs et canaux ioniques et plus particulièrement celles interagissant avec les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) ou les canaux sodiques.

L'équipe a différents objectifs.

  • Identifier de nouvelles toxines aux propriétés pharmacologiques originales ciblant des RCPG ou canaux ioniques d’intérêts
  • Caractériser pharmacologiquement (à l’aide de tests électrophysiologiques in vitro, ex-vivo et in-vivo ou de tests de liaison in vitro) ces interactions et de déterminer au niveau moléculaire les déterminants fonctionnels impliqués
  • Modéliser structuralement certains de  ces complexes toxines-récepteurs
  • Exploiter ces connaissances afin d’une  part de mieux comprendre l’origine de la sélectivité et de la fonction de ces  ligands
  • Concevoir par ingénierie de nouvelles molécules possédant des propriétés fonctionnelles nouvelles

Nos travaux nous ont par exemple conduit à la caractérisation de nouvelles toxines interagissant avec les récepteurs nicotiniques, alpha-adrénergiques, muscariniques, somatostatine, dopaminergique ou vasopressine ainsi qu’avec les canaux sodiques. La plupart de ces nouvelles toxines ont été brevetées du fait de leurs propriétés pharmacologiques particulières, certaines étant encore en cours d’étude dans des modèles animaux de pathologies humaines. La caractérisation pharmacologique et la modélisation structurale de certains de ces complexes (toxine MT7-récepteur muscarinique M1 ; toxine rho-Da1a-récepteur alpha1A adrénergique) nous a permis de mieux comprendre l’origine moléculaire de leurs propriétés fonctionnelles et d’avancer vers l’ingénierie ciblée de ces plateformes structurales comme par exemple les toxines à trois doigts.

 

D'autre part, notre implication au sein des programmes Européens Conco (2007-2011) et Venomics (2011-2015) nous a conduits à améliorer considérablement notre capacité de synthèse de ces toxines, notre capacité de caractérisation pharmacologique et fonctionnelle de leurs interactions et d'une façon plus générale nous permet de mieux appréhender l'immense diversité des toxines présentes dans les venins.

​​Une équipe d’EuroNewsTelevision s’est rendue au SIMOPRO pour rencontrer Nicolas Gilles et ​Gilles Mourier le 9 décembre 2015 afin de réaliser un reportage sur le projet Venomics. Le sujet «Des venins pour traiter les allergies, le diabète et l’obésité» a été diffusé plusieurs fois sur la chaîne Euronews (rubrique Sci-tech/Futuris) fin janvier 2016.

 

Conférence Cyclope du CEA Saclay Venins: Menace ou opportunité thérapeutique? par Denis Servent le 26 juin 2016

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Notre équipe est aussi impliquée dans un programme de recherche visant à étudier le mode d'action de phycotoxines produites par des micro-organismes (dinoflagellés) et qui via leur accumulation dans des bivalves (moules, huitres…) peuvent être à l'origine de toxicités sévères. Ces molécules (gymnodimines, spirolides, pinnatoxines) contiennent un groupement chimique imine cyclique et nous avons montré qu'elles interagissent très efficacement avec les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine centraux et périphériques.

Ces études sont soutenues par le programme ASTRID de l'ANR (projet AquaNeuroTox), dont le but est d'une part l'identification et la caractérisation du mode d'interaction de phycotoxines neurotoxiques présentant un risque biologique et d'autre part le développement de systèmes de détection adaptés à ces molécules sur la base de leur interaction avec leur récepteurs/canaux cibles.

​Les publications de l'équipe