Les bêta thalassémies et la drépanocytose font partie des
troubles héréditaires les plus fréquents touchant les globules rouges. Leurs
troubles sont causés par des mutations du gène de la β globine, conduisant à des
altérations de l’hémoglobine adulte. De nombreux facteurs peuvent en
modifier la gravité, en particulier la capacité de certains patients à produire
de l’hémoglobine fœtale normalement maintenue ‘silencieuse’ chez
l’adulte. Chez certains individus elle ‘échappe’ à cette répression naturelle
sans aucune conséquence sur leur santé. Mais, spécifiquement chez les patients
thalassémiques et drépanocytaire, elle produit un effet bénéfique en compensant
les défauts d’hémoglobine adulte.
Les régions non codantes du génome, autrefois appelées "ADN poubelle",
ont un rôle aujourd'hui reconnu dans la régulation des gènes. Leurs mutations ou
variations peuvent ainsi être impliquées dans la survenue ou la sévérité de
nombreuses pathologies (diabètes, maladies cardiovasculaires, cancers). Il y a
plus de 10 ans, des variants génétiques liés à la production d’hémoglobine
fœtale avaient été identifiés chez l’adulte, localisés dans un ‘désert
génétique’ non codant du chromosome 6q23, à des dizaines de milliers de
paires de bases des gènes les plus proches.
A partir de prélèvements effectués chez des patients thalassémiques, les
chercheurs ont combiné l’utilisation de techniques d’analyse de repliement des
chromosomes, à des analyses d’ADN à haut débit pour élucider les mécanismes
moléculaires expliquant comment les variants non codants exercent leur action et
améliorent les symptômes des thalassémies et drépanocytoses.
Les chercheurs ont montré que ces variants, dans un contexte normal,
interagissent physiquement avec le gène MYB, distant de plus de 80 000
paires de bases, grâce au repliement des chromosomes.
Or, chez les patients atteints de bêta-thalassémie ou de drépanocytoses et
porteurs de ces variants, on constate une diminution des repliements des
chromosomes. Les variants accèdent plus difficilement au gène MYB et l'activent
moins efficacement. Cette baisse d'expression chez les patients thalassémiques
et porteurs de ces variants, conduit à une réactivation des globines foetales
saines permettant de reconstituer une hémoglobine fonctionnelle.