Pour proliférer indéfiniment, les cellules cancéreuses doivent préserver l’intégrité de leurs télomères, ces extrémités des chromosomes qui, normalement, raccourcissent à chaque division. Dans la plupart des cancers, une enzyme appelée télomérase assure ce renouvellement perpétuel. Toutefois, une bonne partie des glioblastomes et des ostéosarcomes en sont dépourvus. Un autre mécanisme, reposant sur la recombinaison homologue entre chromosomes, intervient pour allonger les télomères. Ce phénomène, appelé ALT1, pourrait-il constituer une cible pour des agents anticancéreux ?
Pour en savoir plus, une équipe franco-américaine2 impliquant le CEA-IRCM a exploré in vitro la cascade d’évènements moléculaires intervenant dans le mécanisme ALT. Parmi les protéines impliquées, une enzyme régulant la recombinaison chromosomique, nommée ATR, s’est révélée indispensable à ce phénomène. Son inhibition spécifique par des ARN interférents ou par un composé chimique appelé VE821 bloque en effet le mécanisme ALT.
Les chercheurs ont alors testé l’effet de VE821 sur la survie de différentes lignées de cellules d’ostéosarcome et de glioblastome à activité télomérase ou à ALT, et de cellules saines. Résultat : il déclenche l’apoptose (suicide cellulaire) des cellules à ALT, et elles seules. Il en va de même avec un autre inhibiteur de cette enzyme. Les cellules cancéreuses utilisant la recombinaison homologue semblent donc hypersensibles aux inhibiteurs d’ATR, qui pourraient constituer une piste thérapeutique. Une prochaine étape consistera à tester ces composés in vivo sur le modèle rongeur de gliome que l’équipe a récemment développé3.
1 pour Alternative Lengthening of Telomeres (allongement alternatif des télomères)
2 avec des laboratoires de la Harvard Medical School
3 voir