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L'ADN : déchiffrer pour mieux comprendre le vivant

Et demain ?


​En s'appuyant sur les informations que contiennent nos gènes, la génomique ouvre la voie à de nouvelles pratiques : le Big data, la médecine personnalisée, la thérapie génique.

Publié le 25 janvier 2018

​BIG DATA ET SMART DATA 

Avec l’avènement de la génomique, la biologie est entrée dans l’ère du Big data, des données massives. En 2013, 15 pétaoctets de données de séquences ont été générées dans le monde. Depuis, le nombre de séquenceurs et la capacité de séquençage n’ont fait qu’augmenter ! Recourir à des outils informatiques pour générer, stocker et analyser ces données est devenu vital. À titre d’exemple, pour reconstituer un génome bactérien de seulement quelques mégabases, il faut environ 200 000 milliards de comparaisons de caractères. Mais le séquençage n’est pas le seul fournisseur de données. La transcriptomique, la protéomique et plus récemment l’épigénomique, toutes les technologies “omiques” dépendent de l’informatique. Au carrefour de ces disciplines est née la bio-informatique. Elle permet de modéliser la conformation d’une protéine, de prédire sa fonction ou de calculer un flux énergétique… Ces simulations font gagner un temps précieux à la recherche, en oncologie ou en diabétologie par exemple. L’utilisation de ces données requiert cependant l'acceptation de la société et une surveillance éthique. 

Pipeline bio-informatique
Infographie - Pipeline bio-informatique © Aurélien Boudault/CEA



De nouvelles méthodes d'analyse restent encore à inventer pour passer du Big data au Smart data, l'utilisation intelligente des données. Croiser, interroger et exploiter différentes bases et sources de données devient l'enjeu du XXIe siècle.


La médecine personnalisée

Aujourd’hui la médecine envisage de personnaliser son offre. Comment ? En scrutant notre ADN afin d'identifier les différences individuelles. C’est aujourd’hui possible grâce aux formidables progrès technologiques qui ont considérablement baissé les coûts et les temps d’analyses du séquençage et du génotypage. Ces techniques permettent d’identifier les gènes impliqués dans différentes maladies et de proposer des diagnostics et des pronostics plus sûrs. Sur 7 275 maladies monogéniques recensées en 2017, plus de la moitié ont vu leur gène impliqué identifié. La présence de mutations génétiques chez une personne ne signifie pas toujours qu'elle développera une maladie, mais indique un facteur de prédisposition génétique, pouvant conduire à un suivi ciblé. Les tests permettent donc d'affiner un diagnostic et la prise en charge de la maladie.

Proposer un traitement adapté à chacun est le deuxième enjeu de la médecine personnalisée. Les taux de réponse aux traitements traditionnels varient entre 20 et 80 %. La cause ? Nos sensibilités individuelles aux médicaments qui peuvent, selon notre génome, se révéler plus ou moins efficaces et, dans certains cas, dangereux. Pour le cancer, les différents traitements possibles pourront être testés sur les cellules tumorales du patient. Séquencer les tumeurs peut également permettre de trouver le traitement le plus efficace en fonction du type d’oncogène muté. En juin 2016, la France s'est lancée officiellement dans la bataille mondiale de la médecine personnalisée en lui dédiant 12 plateformes de séquençage haut-débit du génome. 


INFO : Le génome de 560 tumeurs du sein a été séquencé. Résultat : moins de 100 gènes ont été identifiés comme porteurs des 1 600 mutations détectées ; ce qui confirme la faisabilité de futurs traitements personnalisés. 
VidéoQu'est-ce que la médecine génomique personalisée ?




LA THÉRAPIE GÉNIQUE 


Le principe de la thérapie génique est d’introduire un gène sain, un gène médicament, dans le noyau d’une cellule malade. Aujourd’hui, elle englobe bien d’autres procédés, comme l’administration de molécules modulant l’expression des gènes. Quelles sont les maladies concernées par cette approche ? Les maladies génétiques, bien sûr, mais aussi des maladies comme le cancer, le Sida ou les maladies cardiovasculaires. 


La thérapie génique aura des effets différents si elle s’opère sur des cellules somatiques ou des cellules germinales du patient. Dans le premier cas, les effets s’appliquent au patient et non à sa descendance. La France est un des leaders mondiaux dans ce domaine. La thérapie génique somatique a remporté de nombreux succès. En 2012, douze essais ont été conduits avec succès par une équipe de l’hôpital Henry Mondor, à Créteil, sur des patients atteints d’une forme avancée de la maladie de Parkinson. Dans le cas de la thérapie génique germinale, les effets sont permanents et transmis à la descendance ; elle est interdite en France par la loi de Bioéthique. 



Utilisation des vecteurs viraux 

L’étape critique de la thérapie génique est d’introduire le gène médicament dans la cellule. Cela peut se faire directement par un vecteur, viral ou artificiel. Un vecteur est une sorte de véhicule qui guide l’ADN vers sa cible et lui permet de traverser les différentes membranes cellulaires. Depuis des millions d’années, les virus développent des stratégies pour infiltrer les cellules et les infecter. Une fois rendus inoffensifs, ils font d’excellents candidats. Ces vecteurs viraux, dits intégratifs, insèrent leur ADN avec le gènemédicament dans le génome de l’hôte qui, en cas de division, le transmet aux cellules filles. C’est le cas des rétrovirus. Inconvénient majeur : leur insertion est aléatoire dans le génome de l’hôte et peut entraîner d’autres maladies. Dorénavant, les chercheurs se tournent vers les lentivirus, des vecteurs non intégratifs considérés comme plus sûrs. Avec eux, l’ADN médicament reste dans la cellule de l’hôte sans s’insérer dans son génome, il s’exprime pendant la durée de vie de la cellule puis disparaît avec elle. Malgré l’efficacité des vecteurs viraux, la piste des vecteurs artificiels est aujourd’hui à l’étude car elle est considérée comme plus sûre. 

Découverts en 2013, les CRISPR (Clustered regularely interspaced short pallindromic regions) pourraient être “ le couteau suisse ” de la génétique. Cette technique permet de supprimer, modifier, ajouter des gènes à la demande, facilement et à moindre coût. Ainsi, il est possible de cibler précisément le point d’insertion des gènes médicaments et de remplacer les gènes défectueux par des gènes sains. Les maladies génétiques du sang et du foie pourraient être les premières à en bénéficier, de même que les greffes. 


Les deux voies de la thérapie génique
Les deux voies de la thérapie génique © Victoria Denys/CEA



ESSAI DE THÉRAPIE GÉNIQUE : La maladie de Huntington est une maladie neurodégé- nérative. Elle est causée par la mutation d’un gène situé sur le chromosome 4. En France, elle touche actuellement 10 000 patients, âgés de 40 à 50 ans. La thérapie génique pourrait prolonger la durée de vie de ces patients, en injectant dans la zone du cerveau atteinte, via un vecteur viral, une protéine qui protègerait leurs neurones de la mort. 

Trois stratégies d'ingénierie de précision du génome

Trois stratégies d'ingénierie de précision du génome © Victoria Denys/CEA



QUESTION D’ÉTHIQUE 

La réflexion éthique analyse les changements que la recherche scientifique introduit dans la société, la responsabilité des chercheurs et les réactions que suscitent les nouvelles techniques. La bioéthique est apparue dans les années 1970. Cette réflexion est née de la perception des dangers potentiels attachés aux utilisations de la biologie et de la génétique. Aboutissement de plusieurs années de travaux, la Déclaration universelle sur le génome humain et les droits de l'homme a été adoptée en 1997 par l’Unesco. Dès 1994, la France s'est dotée de ses premières lois de bioéthique. 

Objectif : donner un encadrement législatif aux innovations médicales qui impliquent une manipulation du vivant - des expérimentations sur l'homme à la procréation assistée. 

Ces textes ont été révisés une décennie plus tard. La loi adoptée en 2004 a interdit le clonage, reproductif ou thérapeutique, ainsi que la recherche sur les cellules souches embryonnaires, hormis les expérimentations permettant des progrès thérapeutiques. Puis des États généraux de la bioéthique se sont tenus en 2009 ; une année durant laquelle des réflexions et des échanges ont été menés par un groupe de travail réunissant des médecins, des juristes, des universitaires et des chercheurs. Les sujets abordés ont été : cellules souches et statut de l'embryon humain ; diagnostic prénatal et préimplantatoire ; assistance médicale à la procréation et droits de l'enfant ; tests génétiques et droits des personnes ; dons, prélèvements et conservation d'éléments du corps humain et encadrement éthique ; accompagnement de fin de vie et soins palliatifs ; relations avec les pays en développement dans les domaines de la recherche et du soin. La loi relative à la bioéthique en vigueur à ce jour date de juillet 2011. 

Stockage de cellules dans l'azote liquide

Stockage de cellules dans l'azote liquide, à -196 °C. © F.Rhodes/CEA