Les déubiquitinases (DUBs) sont des enzymes qui retirent l’ubiquitine* des protéines ubiquitinées et participent ainsi à la régulation de très nombreux processus cellulaires. Parmi elles, USP36 joue un rôle central en stabilisant plusieurs protéines comme l’oncogène MYC, un régulateur majeur de la croissance et de la prolifération cellulaire dont la dérégulation est à la base de nombreux cancers. En utilisant la mouche Drosophile comme modèle génétique, l’équipe CEA-Irig/Gen&Chem a exploré les mécanismes d’action de cette enzyme, afin de distinguer les fonctions dépendantes ou indépendantes de son activité catalytique.
Par édition du génome
via la technique innovante
CRISPR/Cas9* les chercheurs ont produit des mouches exprimant une version mutée d’USP36 dépourvue d’activité enzymatique. Alors que des mutants n’exprimant plus du tout la protéine USP36 meurent précocement au cours du développement avec de forts défauts de croissance (cf.
figure 2), les mutants catalytiques d’USP36 survivent et se développent normalement (cf
figure 3). Cependant, les mâles porteurs de cette mutation sont stériles et présentent des défauts de spermatogenèse. Ce contraste révèle que la présence de la protéine USP36 est nécessaire à la croissance mais que son activité catalytique ne l’est pas. Par contre, l’activité enzymatique de cette protéine est cruciale à la formation des spermatozoïdes.
Cette étude montre que la déubiquitinase USP36 présente un double mode d’action inédit car elle agit soit comme une protéine structurale soit comme une enzyme active, suivant le contexte. Cela ouvre de nouvelles perspectives sur les rôles non enzymatiques des déubiquitinases dans le développement et la physiologie cellulaire.
A gauche Figure 1 : drosophile normale.
Au milieu Figure 2: mutant ne produisant plus la protéine USP36. A droite Figure 3 : mutant catalytique de USP36.
L’ubiquitine* est une petite protéine hautement conservée qui se lie de façon covalente à d’autres protéines pour moduler leur stabilité, leur localisation ou leur activité.
CRISPR/Cas9* est une technique d’édition du génome qui utilise une enzyme (Cas9) guidée par un ARN pour couper l’ADN à un site précis, permettant d’inactiver un gène ou d’introduire une modification spécifique.
Financements
- IDEX Université Grenoble Alpes,
- GRAL PhD Program