​Les lanthanides (Ln) sont des métaux du bloc f qui appartiennent à la famille des Terres Rares. En milieu aqueux, les Ln se trouvent majoritairement sous la forme oxydée au degré +III, et sont communément appelés ions Ln(III). Les Ln(III) sont des acides durs d’après la théorie HSAB (Hard Soft Acides and Bases = Acides et bases durs ou mous), ce qui implique que ces ions vont préférentiellement interagir avec des bases dures telles que les carboxylates, les phosphates, ou les amides…
Les ions Ln(III) présentent un nombre de coordination (NC) élevé qui est généralement de 8 ou 9 en fonction de la taille du rayon ionique. Les Ln présentent des propriétés chimiques similaires et des propriétés physiques uniques et attractives, notamment pour les technologies modernes. Ils sont utilisés dans de nombreuses applications technologiques telles que les énergies renouvelables, l’éclairage, la médecine, ou le numérique.
Au cours des dernières décennies, l'utilisation et la production de Ln n'ont cessé d'augmenter, ce qui soulève la question de leur impact sur l'environnement, mais aussi sur la santé humaine. Cependant, peu de données sont disponibles sur la toxicologie des Ln. Plusieurs types de biomolécules sont impliquées dans les mécanismes de toxicité, notamment les protéines. En raison de leur fort caractère acide au sens de Lewis, les ions Ln(III) interagissent majoritairement avec les protéines par des liaisons électrostatiques. Ces interactions, généralement faibles et facilement perturbables, compliquent l’isolement et l’identification des protéines cibles à l’aide des techniques de séparation couramment utilisées en biologie moléculaire. L’objectif de ce travail de thèse est de développer des sondes moléculaires capables de marquer de manière covalente les protéines interagissant avec les Ln. Ces sondes sont composées de quatre modules, (i) un ligand, (ii) un électrophile clivable (iii) un groupement espaceur, et (iv) un marqueur de type fluorophore ou biotine. (i) Le module ligand doit présenter affinité et sélectivité pour les Ln afin de former préférentiellement un complexe avec les Ln vis-à-vis d’autres métaux. Les structures des ligands sont inspirées de la famille des ligands polyaminocarboxylates (DTPA, EDTA, DOTA), qui sont connues dans la littérature pour avoir des constantes d’affinités élevées et une bonne sélectivité pour ces métaux. (ii) Le module électrophile clivable choisi est l’acylimidazole, un électrophile comportant une réactivité qui peut être modulée par la complexation du métal avec le module ligand. (iii) Le module espaceur est une chaîne de type éthylène glycol qui a pour objectif d’espacer les modules marqueur et ligand afin d’éviter les interactions non désirées. (iv) Le marqueur, comme son nom l’indique sert au marquage des protéines et à leur identification. Le principe d’activation de ces sondes repose sur leur faible réactivité en milieu aqueux à pH physiologique. En présence de cations Ln(III), le module ligand et le groupement imidazole de l’acylimidazole se coordonnent aux Ln(III). Cette coordination, plus particulièrement via l’imidazole, entraîne une diminution de la densité électronique du groupement carbonyle de l’acylimidazole, augmentant ainsi sa réactivité. Les sondes deviennent alors activées et capables de réagir rapidement avec les groupes nucléophiles présents sur les protéines.
​Le travail de cette thèse a permis de concevoir une bibliothèque de sondes moléculaires dont la coordination avec les Ln(III) a été caractérisé par Résonnance Magnétique Nucléaire (RMN). Puis, l’activation des sondes en présence de Ln(III) a été démontrée en milieux aqueux tamponnée à pH physiologique. Pour finir, l’efficacité de marquage sur des protéines isolées a été évaluée sur les sondes sélectionnées par rapport à leur réactivité et sélectivité vis-à-vis des Ln qui ont été démontrées par les études précédentes. ​​​

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