La prématurité, définie comme un accouchement survenant avant 37 semaines d’aménorrhée (SA), touche environ 10 % des grossesses et constitue la première cause de morbidité et mortalité néonatales. Environ 70 % des accouchements prématurés (AP) sont spontanés, consécutifs soit à l’initiation du travail, soit à une rupture prématurée des membranes fœtales (RPM). Une étiologie infectieuse est identifiée dans 25 à 40 % des cas de prématurité. Néanmoins, l'absence de biomarqueurs fiables et de traitements efficaces limite la prévention et la prise en charge de ces naissances.
Au cours des vingt dernières années, les travaux de mon équipe ont démontré l’implication directe de la prokinéticine 1 (PROK1), membre canonique de la famille des prokinéticines dans différentes pathologies de la grossesse. Plus récemment, l’équipe a mis en évidence son rôle dans les mécanismes physiologiques de l’accouchement à terme et a émis l’hypothèse d’un rôle clé de PROK1 dans le diagnostic et le traitement de l’AP, ouvrant la voie à de nouvelles approches basées sur sa modulation. Plus particulièrement, l’équipe a démontré que i) les concentrations circulantes de PROK1 étaient significativement augmentées chez les patientes AP, que ii) PROK1 exerçait un rôle de quiescence avant l’initiation du travail, que iii) ses niveaux chutaient drastiquement au moment du travail, et iv) qu’elle régulait des protéines du processus de l’accouchement.
Sur la base de ces données, nous avons émis l’hypothèse que PROK1 pouvait constituer un biomarqueur pertinent et/ou un levier d’intervention précoce dans les mécanismes de l’AP. Ainsi, mon projet de thèse avait pour objectifs, i) de valider la valeur diagnostique de PROK1 dans différents fluides biologiques au cours de la grossesse, notamment le liquide amniotique (LA) et le sang maternel, en s’appuyant sur de nouvelles cohortes; et ii) de mieux comprendre le mécanisme d’action de PROK1 dans le contexte de la prématurité infectieuse. L’implémentation de mon projet a reposé sur une approche expérimentale intégrée, combinant des études in vitro, ex ovo, in vivo et in ovo. Dans la partie clinique, j’ai démontré une augmentation significative des concentrations de PROK1 dans le LA des patientes AP, particulièrement en cas d’infection intra-amniotique ; et une augmentation de ses niveaux circulants, dès le premier trimestre, chez les patientes présentant une RPM, tandis qu’ils étaient significativement diminués en cas de travail prématuré avec membranes intactes. Ces observations renforcent l’hypothèse selon laquelle PROK1 jouerait un rôle de facteur de quiescence au cours de la grossesse physiologique, et suggèrent fortement une fonction protectrice vis-à-vis du risque de RPM.
Les études fonctionnelles in vivo (souris gestantes), ex ovo (embryon de poulet), et in vitro (explants humains) m’ont permis de démontrer un effet protecteur de PROK1 dans des modèles de prématurité induite par le lipopolysaccharide (LPS). L’administration de PROK1 chez la souris-LPS a permis de réduire significativement l’incidence des AP et de préserver l’intégrité placentaire. Cette protection a été confirmée dans le modèle ex ovo, renforçant la robustesse des observations. Des analyses du stress oxydatif, de l’interactome et de la bioénergie mitochondriale réalisés sur des placentas de souris ont identifiés le mécanisme d’action de PROK1, impliquant une modulation du métabolisme du soufre (voie H₂S) et de la fonction mitochondriale. Enfin, sur explants de placenta humain, j’ai démontré que PROK1 atténuait fortement l’inflammation et les altérations tissulaires induites par le LPS. En conclusion, mes travaux démontrent que PROK1 constitue un biomarqueur prometteur de la prématurité spontanée infectieuse ou associée aux RPM, et serait ​un facteur de prévention en cas de menace d’AP. Ces actions limiteraient les dommages tissulaires via un contrôle de l’inflammation, du stress oxydatif et de la modulation de la bioénergie et le métabolisme sulfide.

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