Le cancer constitue la deuxième cause la plus fréquente de décès prématuré dans le monde, et le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) représente le septième type de cancer le plus courant. Bien que les progrès en imagerie, diagnostic, pronostic et traitement aient permis d’améliorer l’évolution globale de la maladie, le ccRCC reste associé à des taux élevés de récidive et de progression. Contrairement au cancer du sein et à d’autres tumeurs malignes, les outils de pronostic moléculaire ne sont pas encore utilisés dans la prise en charge clinique du ccRCC. Ce retard est souvent attribué à la faible reproductibilité des biomarqueurs moléculaires entre cohortes, à des améliorations limitées par rapport aux modèles cliniques établis et à un manque d’interprétabilité biologique.
Le présent travail vise à surmonter ces défis en étudiant le potentiel pronostique de profils transcriptomique dans les compartiments tumoral et péritumoral du ccRCC, en mettant particulièrement l’accent sur la modélisation statistique robuste et l’interprétation biologique. La thèse est présentée sous forme d’articles, comprenant trois études de recherche principales et un article de perspective proposant des recommandations pour les travaux futurs sur le tissu péritumoral (PTT).
La première étude porte sur le gène COL7A1, identifié avec le modèle Cox comme l’un des plus pronostiques dans le ccRCC. Nous avons démontré que l’expression de COL7A1 améliore significativement la prédiction de survie, même lorsqu’elle est combinée aux variables cliniques établies telles que le stade tumoral, le grade nucléaire et l’âge du patient.
La deuxième étude est issue d’une observation inattendue : l’expression génique dans le PTT s’avère encore plus pronostique de l’issue clinique que celle issue de la tumeur. Une analyse approfondie de la littérature a révélé que le PTT est transcriptionnellement distinct à la fois de la tumeur et du tissu sain, remettant en question l’idée largement répandue de sa «normalité». Cette étude a ainsi mis en évidence la nécessité d’une terminologie standardisée, d’une meilleure reconnaissance du caractère pathologique du PTT et d’une annotation plus précise des métadonnées lors de futures recherches.
La troisième étude approfondit la valeur pronostique et biologique du PTT dans le ccRCC. Nous avons confirmé que les signaux transcriptomiques dérivés du PTT permettent de mieux stratifier le pronostic des patients que les signaux tumoraux, et nous avons identifié des processus inflammatoires dans le PTT comme principaux déterminants d’une évolution défavorable. Ces résultats positionnent le PTT comme un compartiment encore sous-estimé mais cliniquement pertinent pour la découverte de biomarqueurs.
Enfin, la quatrième étude s’intéresse au paysage immunitaire du microenvironnement tumoral du ccRCC. Nous avons caractérisé les cellules T CD8⁺ILT2⁺ comme une population cytotoxique «bystander» distincte, largement indépendante des antigènes tumoraux et influencée par des infections virales passées plutôt que par une réactivité spécifique à la tumeur. Cette population pourrait constituer un réservoir de fonctions effectrices mobilisables dans de futures stratégies d’immunothérapie et servir de biomarqueur prédictif de la réponse au traitement.
Dans leur ensemble, ces travaux démontrent que le profil transcriptomique des compartiments tumoral et péritumoral peut fournir des informations pronostiques nouvelles et cliniquement pertinentes dans le ccRCC. En identifiant COL7A1 comme biomarqueur robuste, en révélant la valeur pronostique du PTT et en caractérisant des populations immunitaires bystander, cette thèse contribue à l’avancement du domaine de la découverte de biomarqueurs et souligne l’importance d’élargir l’analyse au-delà du cœur tumoral dans l’étude du pronostic des cancers.

​Contact : Laurent Guyon​​​

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