L’Activin receptor-like kinase 1 (ALK1) est un récepteur de la famille TGF-β principalement exprimé par les cellules endothéliales et joue un rôle crucial dans le maintien de la quiescence vasculaire. Des mutations de perte de fonctions du récepteur Alk1 sont à l’origine d’une maladie vasculaire rare, la télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT) également connue sous le nom de maladie de Rendu-Osler. Cette maladie se caractérise par des malformations artérioveineuses (MAV), notamment au niveau du foie, du cerveau et des poumons, des épistaxis sévères et dans les cas les plus graves une insuffisance cardiaque nécessitant une transplantation hépatique. Les traitements actuels se limitent à la gestion des symptômes, sans solution curative. Cette maladie s’aggrave avec l’âge pour obtenir une pénétrance de 100% vers 50 ans. L’originalité de mon projet de thèse est d’étudier le rôle d’ALK1 dans la quiescence vasculaire chez la souris adulte contrairement à la majorité des études réalisées dans la souris nouveau-née. Pour cela, j’ai utilisé des souris âgées de 2 mois chez lesquelles j’ai induit une délétion spécifique d’Alk1 dans les cellules endothéliales (Cre recombinase sous le contrôle d’un promoteur spécifique) par injection de tamoxifène (Alk1iECKO). Ces souris meurent rapidement 8 jours après délétion d’Alk1, présentant des hémorragies pulmonaires sévères.
​ Afin d’identifier les mécanismes moléculaires responsables de ces phénotypes, une analyse de single cell RNA sequencing (scRNAseq) sur les deux principaux organes affectés dans la maladie HHT (foie et poumons) a été réalisée sur des souris WT et Alk1iECKO. Dans le cadre de ma thèse, je me suis principalement concentrée sur le foie, un organe central du métabolisme et de la régulation systémique, dont la vascularisation se distingue par une organisation et des fonctions uniques.
Ce travail m’a permis de mettre en évidence, pour la première fois, que la délétion d’Alk1 chez des souris adultes induit une capillarisation des cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques et la disparition de leurs fenestrations, ce qui perturbe profondément la communication intercellulaire dans le foie. La délétion d’Alk1 réduit l’expression endothéliale des gènes Wnt ciblant les hépatocytes péricentraux, entraînant une désorganisation de la zonation, tout en augmentant l’expression des gènes Pdgfb et Lrg1 agissant sur les cellules étoilées hépatiques, favorisant leur activation et conduisant au développement d’une fibrose. En parallèle, la diminution de l’expression de c-Kit dans l’endothélium accélère le vieillissement vasculaire dans le foie, ce qui compromet la fonction endothéliale. J’ai également montré que la perte d’un seul allèle d’Alk1 chez la souris adulte suffit à induire partiellement ce phénotype et que cette perte de zonation endothéliale et hépatocytaire est également observée dans les foies de patients atteints de la maladie HHT.
En conclusion, mes résultats montrent que la délétion d’Alk1 dans l’endothélium murin adulte induit des phénotypes hépatiques sévères, affectant à la fois des fonctions autocrines et paracrines du foie, et mettent en lumière, grâce à l’analyse scRNAseq, de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, telles que c-Kit et PDGFB, susceptibles de jouer un rôle dans les malformations vasculaires hépatiques observées chez les patients atteints de la maladie HHT.

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