Le carcinome canalaire pancréatique (PDAC) est une tumeur hautement agressive avec un pronostic défavorable, caractérisé par une augmentation progressive de la densité en fibres nerveuses, depuis les lésions précoces jusqu’au cancer invasif. Parmi ces fibres, les nerfs adrénergiques favorisent activement la progression tumorale, soulignant la nécessité de comprendre leur origine dans le microenvironnement tumoral (TME) afin de développer des thérapies ciblant les nerfs. Des modèles murins ont mis en évidence un processus appelé neurogenèse tumorale, dans lequel des cellules progénitrices neuronales (NPC) issues de la zone subventriculaire du système nerveux central (SNC) sont recrutées vers des sites tumoraux distants, où elles se différencient ensuite en neurones adrénergiques qui favorisent le développement tumoral. Bien que la séquence des événements cellulaires soit bien décrite chez la souris, les signaux moléculaires assurant la communication SNC–TME restent mal compris, et l’existence de ce mécanisme chez l’homme demeure inconnue.
L’objectif de cette thèse était de déterminer si le PDAC peut attirer des NPC du SNC et d’évaluer la signification biologique de ce phénomène chez l’homme. Pour ce faire, nous avons développé des modèles in vitro complémentaires. Nous avons généré et caractérisé des cellules progénitrices neuronales dérivées de cellules souches pluripotentes induites humaines (hNPC) exprimant des marqueurs canoniques et conservant un potentiel neurogénique, et établi des modèles sphéroïdes de lignées de cellules cancéreuses pancréatiques et de cellules canalaires pancréatiques non tumorales. En utilisant des inserts Transwell, nous avons montré que les hNPC migrent efficacement en réponse à des facteurs de croissance définis. Les milieux conditionnés issus de lignées cancéreuses ont également induit la migration des hNPC, avec des effets plus marqués corrélés à l’agressivité tumorale. Le profilage des cytokines a révélé que les sécrétomes des PDAC agressifs étaient enrichis en chimiokines, en facteurs de croissance et en modulateurs de la matrice extracellulaire, suggérant que l’attraction des NPC implique un réseau de signaux inflammatoires et un remodelage de la matrice. Pour mieux reproduire les gradients physiologiques, nous avons utilisé des plateformes d’organe-sur-puce et développé des modèles de co-cultures 3D afin d’étudier les interactions directes entre les cellules cancéreuses pancréatiques et les hNPC. Enfin, pour évaluer la pertinence in vivo de la neurogenèse tumorale, nous avons analysé des échantillons chirurgicaux de PDAC par immunofluorescence et identifié des cellules co-exprimant des marqueurs de NPC et des marqueurs adrénergiques, ce qui suggère l’existence d’événements de différenciation adrénergique au sein du TME des tumeurs PDAC.
​ En résumé, ce travail établit des modèles humains pour étudier les interactions NPC–PDAC, identifie des signaux chimiotactiques sécrétés par les cellules PDAC agressives pouvant attirer les NPC, et fournit les premières preuves de la présence de cellules de type NPC dans les tissus de PDAC humains. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour des stratégies thérapeutiques ciblant le microenvironnement neuronal du PDAC afin de limiter la progression tumorale.

L'accès à la salle 445 nécessite un laisser passer.
Contacter : ​Vincent Haguet avant le 26 novembre​

​
​