Le carcinome rénal à cellules claires (CRCC), le sous-type de cancer du rein le plus fréquent, se caractérise par une profonde reprogrammation métabolique et un microenvironnement tumoral (MET) potentiellement riche en cellules immunitaires. Bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) aient transformé le paysage thérapeutique du CRCC, les réponses cliniques durables restent limitées, soulignant l'urgence de comprendre les mécanismes d'évasion immunitaire et de résistance thérapeutique.​
Dans cette thèse, nous avons cherché d’une part à identifier de nouveaux biomarqueurs de la résistance immunitaire dans le CRCC grâce à la biologie des réseaux, d’autre part à montrer l’apport des réseaux de gènes modélisés à l’échelle de la cellule unique pour la compréhension de la progression tumorale et enfin à étudier la pertinence biologique de modèles d'organoïdesdérivés de tumeurs de patients. Nous avons d'abord modéliser des réseaux de co-expression géniques spécifiques à chaque tumeur de patient afin d'identifier les caractéristiques réseaux prédictives de la réponse des patients au nivolumab. Nos résultats ont montré qu'une connectivité génique accrue et des associations géniques négatives plus fortes étaient associées aux réponses cliniques, et que l'intégration de ces caractéristiques dans des modèles d'apprentissage automatique basés sur l'expression de gènes améliorait la la prédiction du bénéfice thérapeutique. Ensuite, nous avons modélisé des réseaux de régulation génique à l’échelle de la cellule unique afin d'analyser les programmes transcriptionnels associés à la progression tumorale. Cette approche a permis d'identifier des interactions régulatrices et des facteurs de transcription liés au grade tumoral dans les cellules épithéliales et les lymphocytes T CD8+, et au sein de la voie PD-1, susceptibles de servir de biomarqueurs candidats à l'immunothérapie. De plus, nos résultats ont révélé que l’étude de la régulation génique spécifique à chaque type cellulaire pouvait être associée à la survie des patients. Enfin, nous avons évalué le niveau de fidélité transcriptionnelle d’organoïdes dérivés de tumeurs de patients par rapport aux tissus d’origines. Nous avons observé des modifications transcriptionnelles liées au stress et à l'hypoxie, introduites par la dissociation tumorale, ainsi que la réémergence de signatures immunitaires lors de la formation d'organoïdes infiltrés par le système immunitaire. Ces observations confirment l'utilité des organoïdes dérivés de cancers de patients comme plateformes précliniques robustes pour les études immunothérapeutiques. ​
Ensemble, ces analyses démontrent que la reprogrammation métabolique et l'infiltration immunitaire, capturées par les caractéristiques du réseau, la modélisation des organoïdes et les interactions régulatrices, sont des processus interconnectés qui, collectivement, favorisent l'évasion immunitaire et la résistance thérapeutique dans le CRCC. En conclusion, ces travaux améliorent notre compréhension de l'axe métabolique-immunitaire dans le CRCC, identifient des biomarqueurs candidats à valeur prédictive potentielle et fournissent un cadre conceptuel pour le développement de stratégies d'immunothérapie de précision ciblant à la fois le métabolisme tumoral et la régulation immunitaire.​

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