Aujourd’hui encore, le cancer de l’ovaire (CO) demeure le cancer gynécologique le plus mortel. Malgré un traitement de première ligne efficace associant une chirurgie cytoréductrice et une chimiothérapie, près de 80 % des patientes rechutent. En effet, cette tumeur agressive est le plus souvent diagnostiquée à un stade avancé ce qui favorise les récidives et la chimiorésistance, soulignant la nécessité de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Dans ce contexte, mon équipe a développé un conjugué anticorps-médicament (Antibody–Drug Conjugate, ADC) ciblant le Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE). Fortement exprimé à la surface des cellules tumorales ovariennes, ce récepteur participe activement à plusieurs processus clés de la cancérogenèse, notamment la prolifération et la survie cellulaire ainsi que l’inflammation. Des résultats préliminaires obtenus dans un modèle murin de cancer de l’endomètre ont montré un bénéfice thérapeutique du RAGE-ADC. Son efficacité dans le CO reste à démontrer.
Le HGSOC est également caractérisé par un microenvironnement tumoral (MET) particulièrement complexe. Celui-ci est constitué de différents compartiments cellulaires, dont le tissu adipeux. Les adipocytes, principaux constituants du tissu adipeux, sécrètent au cours de leur différenciation de nombreux facteurs favorisant la croissance tumorale, la dissémination métastatique ainsi que l’établissement de la chimiorésistance. Compte tenu de son rôle majeur dans la progression du CO, il apparaît essentiel de développer des stratégies thérapeutiques ciblant cette composante du MET. La prokinéticine 2 (PROK2), ligand de la famille des prokinéticines, se lie aux deux récepteurs couplés aux protéines G PROKR1 et PROKR2. Cette protéine, impliquée dans l’inflammation et l’angiogenèse, inhibe également la différenciation adipocytaire. Par ailleurs, mon équipe a récemment montré une augmentation de l’expression de PROK2 dans le CO, suggérant un rôle protecteur potentiel vis-à-vis du développement tumoral.

L’objectif principal de ma thèse était d’évaluer l’effet du RAGE-ADC sur les cellules tumorales ovariennes en association avec la PROK2, afin de cibler simultanément lla tumeur et son MET. Ce projet s’est appuyé sur une première caractérisation in vitro de différents modèles cellulaires. Le modèle murin ID8, utilisé par la suite pour les expériences in vivo, a été caractérisé afin de confirmer l’expression de RAGE et d’évaluer les effets de l’ADC sur plusieurs processus tumoraux fondamentaux. Cette approche a été complétée par une caractérisation des adipocytes au cours de leur différenciation à partir des cellules 3T3. Une fois ces modèles validés, un modèle murin immunocompétent de CO a été utilisé afin d’évaluer l’efficacité thérapeutique du RAGE-ADC et de la PROK2, administrés seuls ou en combinaison. Des expériences complémentaires ont ensuite été réalisées sur des cultures primaires de tissu adipeux murin et humain afin d’étudier les interactions entre les adipocytes et les cellules cancéreuses. Enfin, les mécanismes moléculaires impliqués ont été explorés par RNA sequencing. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de confirmer l’efficacité thérapeutique du RAGE-ADC dans un modèle murin immunocompétent. Ils ont également mis en évidence, une synergie entre le RAGE-ADC et la PROK2, se traduisant à la fois par une inhibition de la différenciation adipocytaire et par un effet direct sur la tumeur. Ces résultats démontrent pour la première fois un effet antitumoral de la PROK2 dans le CO, renforcé par le RAGE-ADC, tout en confirmant son inhibition de la maturation adipocytaire. Enfin, la rédaction d’une revue de la littérature consacrée aux thérapies émergentes dans le CO a permis de souligner l’importance du tissu adipeux dans la progression tumorale et de mettre en évidence l’intérêt de développer davantage de stratégies thérapeutiques le ciblant, en complément des approches actuellement centrées sur l’immunité.

Direction / Supervision​
Nadia ALFAIDY-BENHAROUGA
Steve CONLAN​​