L’Activin receptor-like kinase 1 (ALK1) est un récepteur principalement exprimé par les cellules endothéliales, et les mutations perte de fonction de son gène, ACVRL1, sont responsables de la télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT) aussi appelée maladie de Rendu-Osler, une pathologie rare caractérisée par de multiples anomalies vasculaires. Ses ligands de haute affinité, Bone Morphogenetic Protein 9 (BMP9) et Bone Morphogenetic Protein 10 (BMP10), jouent un rôle central dans le maintien de l’homéostasie vasculaire. BMP9 est produit par les cellules étoilées du foie, tandis que BMP10 est classiquement décrit comme étant majoritairement synthétisé par les cardiomyocytes de l’oreillette droite. Toutefois, des travaux récents ont mis en évidence une production de BMP10 par les cellules étoilées du foie, remettant en question cette vision classique et suggérant l’existence d’une source hépatique jusqu’alors largement sous-estimée. Cette observation soulève une question fondamentale : quelle est l’origine du BMP10 circulant biologiquement actif et quelle est la contribution respective du cœur et du foie au maintien de l’homéostasie vasculaire dépendante d’ALK1 ?

Pour répondre à cette question, nous avons développé de nouveaux modèles murins permettant une délétion tissu-spécifique de Bmp10 : une délétion inductible dans les cardiomyocytes et une délétion constitutive dans les cellules étoilées du foie. Ces modèles ont été croisés avec des souris invalidées pour Bmp9 afin d’analyser les conséquences vasculaires de la perte combinée des différents ligands capables d’activer ALK1. Après validation génétique de ces modèles, nous avons cherché à identifier l’origine du BMP10 circulant biologiquement actif et à caractériser les conséquences physiopathologiques associées à la perte de ces deux ligands.

De manière surprenante, nos résultats révèlent que la délétion de Bmp10 dans le foie entraîne une disparition complète du BMP10 circulant biologiquement actif, tandis que sa délétion cardiaque n’altère ni sa concentration plasmatique ni son activité biologique. Ces données démontrent ainsi que, contrairement à ce qui était admis jusqu’à présent, le foie, et non le cœur, constitue la principale source de BMP10 circulant actif. Sur le plan phénotypique, les souris déficientes pour Bmp9 et Bmp10 hépatique présentent d’importantes altérations vasculaires locales : perte de l’identité endothéliale des sinusoïdes hépatiques associée à une dérégulation de voies métaboliques et à une accumulation de fibres de collagène dans le foie. De façon remarquable, ces altérations ne se limitent pas au foie mais s’accompagnent d’une atteinte vasculaire systémique, caractérisée par l’apparition d’anomalies artérioveineuses au niveau intestinal et rénal. Nous mettons également en évidence une atteinte pulmonaire sévère associée à une dilatation marquée des capillaires pulmonaires, une désorganisation profonde du parenchyme pulmonaire ainsi qu’une augmentation importante de la perméabilité vasculaire. À l’inverse, aucun de ces phénotypes n’est observé lors de la délétion combinée de Bmp9 et de Bmp10 cardiaque.

Ce travail révèle ainsi un rôle jusqu’alors insoupçonné du foie comme source principale de BMP10 circulant actif. En association avec BMP9, ce ligand apparaît indispensable au maintien de l’intégrité endothéliale et de l’homéostasie vasculaire. Ces résultats redéfinissent notre compréhension des mécanismes contrôlant l’activation endothéliale d’ALK1 in vivo et apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes impliqués dans les pathologies vasculaires associées à cette voie de signalisation, notamment la maladie de Rendu-Osler. ​ ​​​​

Title: The Respective Roles of Cardiac and Hepatic Bone Morphogenetic Protein 10 (BMP10) in the Cardiovascular System

Abstract​​
Activin receptor-like kinase 1 (ALK1) is a receptor predominantly expressed by endothelial cells, and loss-of-function mutations in its encoding gene, ACVRL1, are responsible for hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT), also known as Rendu-Osler disease, a rare vascular disorder characterized by multiple vascular abnormalities. Its high-affinity ligands, Bone Morphogenetic Protein 9 (BMP9) and Bone Morphogenetic Protein 10 (BMP10), play a central role in maintaining vascular homeostasis. BMP9 is produced by hepatic stellate cells, whereas BMP10 is essentially described as synthesized by right atrial cardiomyocytes. However, recent studies have demonstrated BMP10 production by hepatic stellate cells, challenging this classical view and suggesting the existence of a previously underevaluated hepatic source. This observation raises a fundamental question: what is the origin of biologically active circulating BMP10, and what are the respective contributions of the heart and the liver to ALK1-dependent vascular homeostasis?

To address this question, we developed novel mouse models allowing tissue-specific deletion of Bmp10, including an inducible cardiomyocyte-specific knockout and a constitutive hepatic stellate cell-specific knockout (KO). These models were crossed with Bmp9-KO mice to investigate the vascular consequences of the combined loss of the different ligands capable of activating ALK1. Following genetic validation of these models, we sought to identify the origin of biologically active circulating BMP10 and to characterize the pathophysiological consequences associated with the loss of these two ligands.

Strikingly, our results demonstrate that hepatic deletion of Bmp10 leads to the complete loss of biologically active circulating BMP10, whereas cardiac deletion does not affect either its plasma concentration or its biological activity. These findings demonstrate that, contrary to the current view, the liver, rather than the heart, is the primary source of biologically active circulating BMP10. Phenotypically, mice deficient in Bmp9 and hepatic Bmp10 display major local vascular alterations associated with disruption of liver sinusoidal endothelial identity, dysregulation of hepatic metabolic pathways, and collagen deposition in the liver. Remarkably, these alterations are not restricted to the liver but are accompanied by systemic vascular defects, including the development of arteriovenous abnormalities in the intestine and kidneys. We also demonstrate severe pulmonary alterations characterized by marked dilation of pulmonary capillaries, profound disruption of lung parenchymal architecture, and a substantial increase in vascular permeability. In contrast, none of these phenotypes are observed following the combined deletion of Bmp9 and cardiac Bmp10.

Overall, this work uncovers a previously unrecognized role of the liver as the principal source of biologically active circulating BMP10. Together with BMP9, this ligand is essential for maintaining endothelial integrity and vascular homeostasis. These findings redefine our understanding of the mechanisms governing endothelial ALK1 activation in vivo and provide new insights into the mechanisms underlying vascular diseases associated with this signaling pathway, particularly hereditary hemorrhagic telangiectasia.

Direction / Supervision​
Emmanuelle Tillet​​