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Réplication de l’ADN

Un complexe clé pour la réparation des brèches simple brin


​Des biologistes du CEA-Jacob ont identifié de nouvelles protéines jouant un rôle clé dans la réparation de défauts de l'ADN au cours de sa réplication. Ces protéines pourraient devenir des cibles pour neutraliser spécifiquement les cellules cancéreuses qui accumulent des brèches simple brin de l'ADN.
Publié le 20 avril 2023

La réplication de l'ADN est un processus essentiel pour la division cellulaire. Avant que la cellule ne se divise, la molécule d'ADN se sépare en deux simples brins (« fourche ») et des protéines (ADN polymérases) synthétisent fidèlement un nouveau brin d'ADN à partir de chacun des simples brins.

Or l'ADN des êtres vivants est exposé à des composés chimiques et des rayonnements capables de l'altérer. Dans ce cas, l'ADN peut subir des modifications physiques ou chimiques qui risquent de bloquer la progression de la fourche de réplication ou d'entraîner l'accumulation de lacunes (brèches) sur le nouveau simple brin synthétisé, après son passage.

Pour y remédier, il existe deux mécanismes de réparation.

  • Dans la « synthèse translésionnelle », des ADN polymérases spécialisées incorporent des nucléotides en face de la lésion mais elles sont sujettes aux erreurs et peuvent potentiellement induire des mutations génétiques.
  • La « recombinaison homologue », beaucoup plus conservatrice, utilise la séquence provenant du brin d'ADN non endommagé ou du chromosome homologue pour réparer la brèche. Elle mobilise la recombinase Rad51 qui s'assemble en filaments sur l'ADN simple brin.

L'équilibre entre les voies sujettes aux erreurs (synthèse translésionnelle) et celles qui ne le sont pas (recombinaison homologue) contrôle le niveau de mutations. Il est donc crucial de caractériser précisément les facteurs qui influencent le choix de la voie pour mieux comprendre la stabilité génétique aux fourches de réplication.

Dans cette perspective, des chercheurs du CEA-Jacob ont étudié chez la levure Saccharomyces cerevisiae le rôle du complexe formé par les protéines Rad55 et Rad57 (apparentées à Rad51) dans la réparation de brèches simple brin de l'ADN.

Pour cela, ils ont soumis des cellules à un rayonnement UV, qui induit principalement des brèches simple brin dans l'ADN, ou aux rayonnements gamma, qui induisent également des cassures double brin.

  • Le complexe Rad55-Rad57 joue un rôle clé dans la réparation des brèches simple brin par recombinaison homologue.
  • Il n'est pas essentiel pour la réparation des cassures double brin de l'ADN.
  • Il stabilise les filaments Rad51 et réduit considérablement le recrutement des ADN polymérases translésionnelles.

Cette étude chez la levure suggère qu'une inhibition des ADN polymérases translésionnelles pourrait permettre de cibler spécifiquement des cellules cancéreuses dans lesquelles les protéines apparentées à Rad51 sont déficientes.

Pour en savoir plus.


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