La toxicologie est une discipline essentielle visant à mesurer les potentiels effets néfastes d'un produit sur la santé humaine ou sur l'environnement. Elle s'appuie souvent sur des tests réalisés sur des animaux, une démarche qui présente plusieurs limites. En effet, au-delà des légitimes questions éthiques qu'elle soulève, cette approche n'est pas totalement fiable : quelle que soit l'espèce animale étudiée, les résultats ne peuvent correspondre parfaitement à une réaction humaine. De plus, les analyses toxicologiques nécessitent des compétences spécifiques, obligeant les industriels à faire appel à des laboratoires spécialisés.

Le projet TOXBOX a ainsi été créé pour contribuer au développement de nouvelles solutions, dites « New Approach Methodologies (NAMs) » et priorité de la Commission européenne, pour améliorer le domaine de l'évaluation des risques et limiter l'expérimentation animale. Financé par l'Union européenne dans le cadre du programme Horizon Europe et coordonné par la PME française Spartha Medical, il a débuté en janvier 2024, pour une durée de quatre ans. Son objectif : développer un système complet et modulaire permettant de réaliser des tests toxicologiques in vitro et in silico*, de façon simple et automatisée, pour l'évaluation de la toxicité des produits chimiques. 

À terme, cet équipement mettra à disposition des industriels développant de nouvelles molécules une véritable boîte à outils permettant de s'adapter à chaque scenario d'évaluation toxicologique. Cette boîte à outils modulaire comprendra différents capteurs pour mesurer un panel varié de biomarqueurs, ainsi que différents modèles in vitro : des organoïdes sur puce, permettant de mimer différents organes comme la peau, les poumons, le foie, ou encore des modèles écotoxicologiques comme des embryons de poissons-zèbres.

Puces microfluidiques modulaires et capteurs électrochimiques

Ce projet d'envergure réunit 16 partenaires issus de 9 pays, chacun apportant son expertise, de la connaissance des protocoles de tests toxicologiques à l'analyse de la toxicité – incluant les méthodes basées sur l'IA –, en passant par l'ergonomie du dispositif ou la réglementation. De son côté, le CEA-Leti apporte son expertise en microfluidique pour développer la plateforme technologique nécessaire aux organoïdes sur puce.

« Nous développons des puces microfluidiques modulaires, en appliquant des principes de standardisation sur lesquels nous travaillons depuis plusieurs années », révèle Remco den Dulk, ingénieur système microfluidique au CEA-Leti. « Pour cela, nous nous appuyons sur un FCB – un Fluidic Circuit Board –, qui, à la manière d'un circuit imprimé, agit comme une base centrale sur laquelle différents modules peuvent se connecter, tels que des organoïdes ou des capteurs. Cette approche rend le système facile à adapter, à utiliser ou à piloter de façon automatisée par ordinateur. »

Le CEA-Leti intervient aussi dans le développement de capteurs électrochimiques permettant de mesurer des marqueurs de toxicité, un rôle qu'il assurait déjà au cours du projet européen antérieur PANBioRA. À présent, le but est d'améliorer les performances et la robustesse de la réponse de ces capteurs, tout en les rendant compatibles avec le système modulaire reposant sur un FCB, pour mesurer les paramètres de toxicité au plus près des modèles biologiques.

Les puces microfluidiques prêtes à accueillir les organoïdes

Dernièrement, une étape majeure du projet TOXBOX a été franchie par le CEA-Leti. Après un travail rigoureux de sélection des matériaux, de conception, de fabrication et de tests de biocompatibilité, l'équipe de recherche du CEA-Leti a en effet transmis ses puces microfluidiques aux partenaires chargés de réaliser les modèles d'organoïde sur puce. Les premiers essais réalisés par les partenaires sont prometteurs et permettront de fabriquer de nouveaux lots de puces optimisées afin d'entrer dans la conception finale du système TOXBOX.

Les capteurs électrochimiques ont également fait l'objet d'une phase de conception désormais achevée. Les chercheurs vont donc procéder à leur fabrication, avant d'entamer une série de tests afin de vérifier leurs performances.

« Il nous reste aussi à développer le FCB et son environnement de pilotage sur lequel nous viendrons connecter les différents modules et qui jouera le rôle de chef d'orchestre de toute la microfluidique », ajoute Remco den Dulk. 

Une étape déterminante avant l'intégration du système au sein du futur équipement final, qui réunira le fruit des travaux menés par les 16 partenaires.

*par ordinateur