Le syndrome de Rahman est une maladie génétique rare caractérisée par des troubles du neurodéveloppement et des traits du visage particuliers, souvent accompagnés d'anomalies squelettiques ou cardiaques. Il est causé par des mutations de l'histone H1.4, une protéine qui contribue à organiser l'ADN dans le noyau cellulaire. La manière dont ces mutations perturbent cette organisation et conduisent à la maladie reste à ce jour mal comprise.
L'ADN s'enroule autour d'histones* dites « de cœur » pour former les nucléosomes, unités de base de la chromatine. L'histone H1.4 appartient à une autre famille, celle des histones de liaison : elle se fixe à l'endroit où l'ADN entre et sort du nucléosome et rapproche ces segments d'ADN, contribuant ainsi à compacter la chromatine. Les mutations responsables du syndrome de Rahman modifient une région de H1.4 qui interagit avec l'ADN et réduisent sa capacité à maintenir ces segments rapprochés. La chromatine devient alors plus ouverte et plus flexible, rendant l'ADN plus accessible. Cet effet se manifeste aussi dans la manière dont la chromatine se condense : au microscope, la protéine mutée modifie la formation et l'aspect des condensats produits par séparation de phases. Or, la compaction de la chromatine participe au contrôle des gènes qui peuvent être lus par la cellule. Ces changements pourraient donc perturber l'expression des gènes au cours du développement et contribuer à expliquer la maladie.
© CEA-Irig/IBS/ C. Petosa
Figure : La mutation de H1.4 perturbe la compaction de la chromatine et la séparation de phases. L’encart à gauche montre une chaîne compacte de six nucléosomes liés à H1.4, vue selon deux orientations, ainsi que les images de cryo-ME simulées correspondantes. L’étoile orange indique la position de l’une des molécules de H1.4. À droite, les images du haut, obtenues en microscopie de fluorescence, montrent les condensats formés par séparation de phases, tandis que celles du bas, obtenues en cryo-ME, montrent l’organisation des chaînes de nucléosomes. Avec H1.4 normale, ces chaînes adoptent des structures compactes et relativement régulières et forment des condensats fibreux. Avec la protéine mutante, elles restent plus ouvertes et plus irrégulières et forment au contraire des condensats arrondis, semblables à des gouttelettes.
Ces travaux révèlent comment l'histone H1.4 contribue à organiser la chromatine et apportent un nouvel éclairage moléculaire sur le syndrome de Rahman. Plus largement, ils ouvrent de nouvelles pistes pour étudier comment les défauts d'organisation de la chromatine perturbent la régulation des gènes et contribuent aux maladies.
Chromatine* : forme sous laquelle l'ADN est organisé et compacté dans le noyau des cellules. Sa structure détermine quels gènes sont accessibles et peuvent être exprimés.
Histones* : protéines autour desquelles l'ADN s'enroule afin d'être compacté dans le noyau des cellules.
- UMR : IBS, CEA/CNRS/Université Grenoble Alpes.
- Financements : ANR RAHMAN, GRAL/CBH-EUR-GS (ANR-17-EURE-0003).
- Collaborations :
- Institut pour l'Avancée des Biosciences, Univ. Grenoble Alpes, Inserm, CNRS, Grenoble, France
- Institut de Génétique et Biologie Moléculaire et Cellulaire, Université de Strasbourg, CNRS, INSERM, Strasbourg, France.
- Izmir Biomedicine and Genome Center, Dokuz Eylül University Health Campus, Izmir, Türkiye
- Izmir Katip Çelebi University, Faculty of Medicine, Izmir, Türkiye
- University of Rochester Medical Center, Rochester, USA
- Roumen Tsanev Institute of Molecular Biology, Bulgarian Academy of Sciences, Sofia, Bulgaria