Surveiller la bonne santé de l'ADN mobilise de nombreux systèmes de réparation présents dans nos cellules, chacun étant spécialisé dans le traitement d'une anomalie précise. Une anomalie particulièrement grave est la cassure de la double chaîne d'ADN (cassure double-brin), suite à l'exposition à un stress oxydant ou à un rayonnement (radioactivité, rayons X d'un examen radiologique, rayonnement cosmique en avion, etc.).
Le noyau dur de la machinerie
Pour détecter ces cassures, les « isoler » et finalement les ressouder, la machinerie NHEJ (Non Homologous End Joining) coordonne de nombreux agents protéiques, parmi lesquels Ku70/Ku80, DNA-PKcs, Lig4, XRCC4 et XLF.
- Grâce à sa forme de bouée, le complexe Ku70/Ku80 encercle très rapidement chacune des extrémités de la cassure et sert d'amarre pour l'enzyme DNA-PKcs.
- Deux DNA-PKcs, chacune à une extrémité de la cassure, vont alors s'associer en un dimère.
Dans une étude précédente, des équipes du CEA-Joliot (I2BC) et de l'Institut de pharmacologie et de biologie structurale (en collaboration avec Gustave Roussy et les Universités Paris-Saclay et Aix-Marseille) ont décrit, à l'échelle atomique, comment XLF entre en contact avec Ku70/Ku80 et comment la perturbation de cette interaction empêche la bonne réparation de l'ADN (lire l'actualité Radiothérapie : Pour défendre l'ADN, les protéines partent en quête de l'anneau).
PAXX et XLF : un duo inattendu
La protéine PAXX est le dernier agent protéique impliqué à avoir été identifié (en 2015). PAXX interagit aussi avec Ku70/Ku80 et sa fonction semble partiellement se superposer à celle de XLF.
Dans une nouvelle étude utilisant des techniques de visualisation des protéines à l'échelle atomique (cristallographie aux rayons X et cryo-microscopie électronique), les chercheurs de Joliot et de l'IPBS identifient précisément les zones de contact entre PAXX et Ku70/Ku80. Ils montrent que PAXX et XLF peuvent se lier simultanément à Ku70/Ku80, sur des faces opposées (PAXX à Ku70 et XLF à Ku80). Le duo PAXX et XLF favoriserait la stabilisation de formes alternatives de dimères de DNA-PKcs.
La capacité de la cellule à construire des assemblages macromoléculaires variés suggère qu'elle pourrait adopter des voies de réparation de l'ADN différentes selon la nature des cassures.
Par ailleurs, les chercheurs montrent que supprimer PAXX exacerbe l'effet de la perte de XLF. Ce point pourrait être mis à profit en radiothérapie. En effet, les cellules cancéreuses hyperactives sont particulièrement vulnérables aux cassures de l'ADN induites par la radiothérapie ; des molécules qui bloqueraient l'assemblage de PAXX et/ou de XLF sur les cassures de l'ADN pourraient augmenter la sensibilité des cellules cancéreuses au traitement. Des travaux coordonnés par l'Institut Joliot ont permis d'identifier des premières pistes prometteuses.