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Publié le 9 octobre 2020

​La vaccination préventive a pour objectif de protéger les populations vis-à-vis d’infections par des pathogènes déclencheurs de maladies. Pour cela, on utilise des vaccins dérivés des agents infectieux. Leur injection chez l’homme induit la stimulation du système immunitaire qui va garder en mémoire le pathogène et pouvoir le neutraliser plus rapidement et plus efficacement lors d’une infection ultérieure. Les vaccins existants permettent de prévenir de nombreuses infections et ont ainsi un impact fort sur la survenue et la dissémination d’un grand nombre de maladies. La préparation de nouveaux vaccins représente donc un enjeu de santé publique majeur pour nos sociétés. 

​Les vaccins préventifs et curatifs

Bien que les vaccins soient la plupart du temps développés dans un cadre préventif, la qualité des réponses immunitaires induites conduit depuis quelques années à aussi envisager la vaccination dans un contexte curatif. On distingue de ce fait les vaccins préventifs des vaccins thérapeutiques.

 

Les vaccins préventifs

Les vaccins préventifs permettent de prévenir l’apparition d’une maladie d’origine infectieuse. Ils concernent les personnes qui n’ont jamais été infectées par le pathogène (dans la majorité des cas un virus ou une bactérie). Les vaccins contiennent l’agent infectieux ou une partie de celui-ci, appelée sous-unité. L’injection du vaccin chez l’individu va déclencher une réponse immunitaire spécifique qui va garder en mémoire le pathogène et pouvoir le neutraliser plus rapidement et plus efficacement lors d’une infection ultérieure.


Les vaccins thérapeutiques

Les vaccins thérapeutiques ont pour objectif d’aider à lutter contre certaines maladies présentes chez les patients, essentiellement les cancers. Avec les vaccins thérapeutiques, on va chercher à induire une réponse immunitaire qui sera uniquement spécifique des cellules tumorales de façon à les éliminer tout en conservant l’intégrité des cellules saines du patient. A ce jour, de nombreux essais cliniques sont réalisés pour évaluer l’efficacité de ces vaccins et la vaccination thérapeutique a vocation à s’inscrire dans l’arsenal des thérapies permettant de lutter contre le cancer.


Les cellules du système immunitaire à l'origine de la protection vaccinale

La vaccination est un procédé permettant de lutter contre les maladies infectieuses en stimulant les défenses immunitaires de l’organisme. Mais qu’est-ce que le système immunitaire et quelles sont les cellules immunitaires qui jouent un rôle dans la vaccination ?

Le système immunitaire est constitué d’un ensemble complexe de cellules et de molécules permettant de lutter contre les dysfonctionnements pouvant être causés notamment par des infections ou des cancers. Il permet ainsi de rétablir l’équilibre physiologique chez un individu. Pour rétablir cet équilibre, le système immunitaire se fonde sur deux types d’immunité : l’immunité innée et l’immunité adaptative (ou acquise).

L’immunité innée est la première ligne de défense. Elle permet de répondre très vite vis-à-vis de familles d’agents pathogènes mais ne possède pas de capacité de mémorisation de ceux-ci.

L’immunité adaptative permet, quant à elle, de répondre plus spécifiquement contre un agent pathogène donné. Elle s’avère de ce fait généralement plus efficace que l’immunité innée pour neutraliser le pathogène. Mais l’immunité adaptative doit se construire petit à petit vis-à-vis de l’agent étranger. L’induction de cette immunité conduit à la mise en mémoire de l’agent étranger. C’est cette immunité et sa capacité de mémorisation que l’on tente d’induire par la vaccination.

Les lymphocytes sont les cellules représentatives de l’immunité adaptative. Elles sont capables de neutraliser les agents pathogènes et de les mémoriser. Ce sont donc ces cellules que l’on cherche à stimuler à l’aide des vaccins. On distingue deux grandes catégories de lymphocytes :


Les lymphocytes B

Les lymphocytes B représentent 10 à 20% des lymphocytes totaux et sécrètent les anticorps dans le milieu extracellulaire. Les anticorps ont pour rôle de surveiller tout ce qui est extérieur aux cellules et de neutraliser leurs cibles.


Les lymphocytes T

Les lymphocytes T représentent 80 à 90% des lymphocytes totaux. Ils vont, quant à eux, sonder les cellules. Ils sont divisés en deux catégories : 

  • Les lymphocytes T auxiliaires qui vont aider les lymphocytes B à proliférer et à se différencier en cellules productrices d’anticorps, 
  • Les lymphocytes T cytotoxiques qui peuvent éliminer directement la cellule infectée ou dysfonctionnelle.

Chaque individu possède un répertoire lymphocytaire constitué de millions de cellules T et B possédant chacun à leur surface un récepteur spécifique d’une sous-unité donnée. L’injection d’un vaccin va stimuler les lymphocytes B et T spécifiques du vaccin. Ces cellules vont proliférer et se différencier en lymphocytes T et B mémoires qui peuvent se maintenir durant plusieurs années dans l’organisme. Ces lymphocytes mémoires représentent les acteurs cruciaux de la protection vaccinale car ils pourront réagir plus rapidement et plus efficacement lors d’une infection ultérieure.

 



Pourquoi se faire vacciner ?

La diffusion d’une maladie contagieuse au sein d’une population étant directement liée à la proportion de sujets susceptibles de la contracter, plus le nombre de personnes vaccinées augmente, plus le risque de transmission diminue. Ainsi, lorsque ce nombre devient suffisamment important, les personnes immunisées font barrage entre les individus contagieux et les individus non immunisés, et le pathogène cesse alors de circuler dans la population. C’est par exemple comme cela que la variole a pu être combattue en France et à travers le monde. C’est le principe d'immunité de groupe. Se vacciner, c’est se protéger et aussi protéger les autres.

Composition des vaccins préventifs

Les vaccins préventifs peuvent être de deux types :
 
  • Le vaccin peut être composé de l’agent infectieux intégral. Pour ce type de vaccin, la toxicité aura été préalablement éliminée par inactivation (sa toxicité est stoppée à l’aide d’un traitement chimique ou d’un traitement à la chaleur), ou atténuation (sa pathogénicité est réduite par la mise en culture du virus dans des conditions particulières). Ce type de vaccins permet de déclencher de fortes réponses immunitaires et s’avère de ce fait très efficace mais il peut induire des effets secondaires.

  • Le vaccin peut être composé de sous-unités issues de l’agent infectieux. Les sous-unités sont généralement des protéines capables de déclencher une réponse immunitaire neutralisante. Avec ce type de vaccin dit « vaccin sous-unitaire » le risque de toxicité est moindre que les vaccins dérivés du pathogène intégral. Cependant, le niveau de réponse immunitaire obtenu est généralement plus faible que ces derniers. Pour améliorer la capacité à induire la réponse immunitaire, les vaccins sous-unitaires peuvent être produits sous différentes formes. 
  1. Les vaccins sous-unitaires peuvent être purement protéiques et sont en ce cas combinés à un adjuvant  permettant de booster la réponse immunitaire. C’est le cas par exemple du vaccin contre l’hépatite B ou encore de celui contre la diphtérie.
  2. Les vaccins sous-unitaires peuvent être constitués d’ADN ou ARN codant pour des protéines virales identifiées : ce sont les vaccins à ADN ou ARN. Il s’agit ici de faire produire les fragments d’agents infectieux capables de stimuler la réponse immunitaire directement par les cellules du patient. 
  3. Les vaccins sous-unitaires peuvent être constitués par un vecteur vivant non toxique exprimant la sous-unité d’intérêt. C’est le cas par exemple des vecteurs dérivés d’adénovirus ou du virus de la rougeole.


Les étapes de la conception d'un vaccin

La recherche vaccinale a pour objectif de développer de nouveaux vaccins mais aussi d’améliorer la tolérance et l’efficacité des vaccins déjà existants. Le développement d’un vaccin se fait en général en dix ans et se décompose en plusieurs étapes qui sont sensiblement les mêmes que celles suivies dans le cadre du développement d’un médicament thérapeutique.

La première étape consiste en des travaux de recherche ayant pour objet de caractériser l’agent pathogène, les mécanismes qui concourent à l’infection et à la mise en place de la défense immunitaire. Au cours de cette étape, les chercheurs identifient les régions du pathogène permettant l’induction d’une réponse immunitaire neutralisante et celles qui pourraient présenter des effets toxiques. La seconde étape consiste à produire des candidats vaccins et à évaluer leur efficacité à l’aide de modèles animaux représentatifs de l’infection. Le candidat vaccin présentant les meilleures caractéristiques protectrices sera ensuite produit et formulé avec des méthodes de fabrication contrôlées pour une utilisation chez l’homme. Cette étape permettra la libération de lots de vaccins et les études de stabilité de ceux-ci (la libération lot par lot d’un vaccin permet de garantir sa sécurité et son efficacité). Le vaccin sera ensuite évalué chez l’animal pour évaluer son innocuité, la qualité de la réponse immunitaire et l’efficacité protectrice. Vient enfin l’étape du développement clinique, elle-même divisée en quatre phases :

  • phase 1 : des études préliminaires portant sur l’innocuité du vaccin et son aptitude à induire la réponse immunitaire sont effectuées sur un petit nombre de volontaires sains (environ 20/30 personnes) ;
  • phase 2 : l’efficacité, la sécurité et la dose administrée nécessaire sont testés sur un nombre plus grand d’individus (au moins 100 personnes) dont la tolérance au vaccin est étroitement surveillée ;
  • phase 3 : un essai d’efficacité en situation réelle est réalisé à grande échelle (plusieurs milliers de volontaires) ;
  • phase 4 : des études post-commercialisation sont initiées tandis que le vaccin est déjà disponible sur le marché. A ce stade, la sécurité et les effets secondaires liés au vaccin sont surveillés de près et de manière continue.


Les défis de la vaccination et de la recherche vaccinale

Bien que la vaccination ait eu un impact de santé publique majeur avec la préservation de dizaines de millions de vie depuis les premiers travaux de Louis Pasteur en 1885, elle reste confrontée à de nombreux défis.

  • Mettre en place des vaccins contre les pathogènes infectieux qui émergent ponctuellement à quelques années d’intervalle et peuvent être à l’origine de pandémie, comme le virus SARS-Cov-2 responsable de la maladie COVID-19.
  • Limiter les risques de pandémie par la mise au point de vaccins en un temps toujours plus réduit de façon à protéger les populations le plus rapidement possible.
  • Protéger contre des pathogènes anciens qui continuent à se propager dans la population depuis des dizaines d’années, comme le virus de l’immunodéficience humaine agent causal du SIDA ou le plasmodium falciparum responsable de la malaria, par la mise au point de vaccins capables de neutraliser leur toxicité.
  • Contribuer à la lutte contre les cancers par le développement de vaccins thérapeutiques
  • Rendre les vaccins toujours plus sûrs pour améliorer l’acceptabilité des vaccins par la population.
  • Prendre en compte les populations à faible pouvoir d’achat et/ou peu sédentarisées par la production de vaccins de faible coût (inférieur à 5 dollars) et efficace en une seule dose.

Ces nombreux défis seront relevés en se fondant sur deux leviers.

Le premier est celui de l’approfondissement des connaissances sur :
  • les agents infectieux et les cancers, 
  • les mécanismes physiopathologiques responsables des maladies, 
  • le déclenchement des réponses immunitaires protectrices.

Le second levier est celui des progrès technologiques. Aujourd’hui le génie génétique permet de concevoir de nouveaux vaccins en modifiant la nature des antigènes qu’ils contiennent grâce à l’ARN . L’objectif est d’améliorer les vaccins existants et surtout de mettre au point des vaccins contre des maladies pour lesquelles il est pour l’instant difficile de trouver un traitement. Les vaccins à ARN produisent directement l’agent pathogène dans les cellules de l’hôte. L’ARN se dégradant très rapidement, tout l’enjeu des recherches est de trouver des méthodes pour le stabiliser. Les chercheurs travaillent notamment sur des technologies d’encapsulation de l’ARN à base de nano-gouttes d’huile appelées Lipidots®.

Un autre enjeu de taille de la R&D est de réussir à rendre les vaccins protéiques plus efficaces en cherchant à mieux comprendre les mécanismes de déclenchement de la réponse immunitaire et ce, en l’absence de tout adjuvant.

Enfin, la capacité des virus à muter implique des recherches autour de nouvelles approches. La mise au point d’un vaccin efficace contre le VIH, sans effet secondaire, reste par exemple un défi majeur de notre siècle compte tenu notamment de la grande capacité de ce virus à muter lui permettant d’esquiver les défenses du système immunitaire.
 


Notions clés

Principe de la vaccination

Lors d’une vaccination, nous sommes exposés à un « faux » pathogène ; le système immunitaire le découvre et y réagit sans que nous soyons malades, se trouvant ainsi prêt à répondre efficacement lorsque le « vrai » pathogène est rencontré : le vaccin permet donc d’apprendre à notre système immunitaire à lutter contre un pathogène spécifique.

















 












travail sur virus VIH inactivé en L2
Travail sur virus VIH inactivé en laboratoire L2 © P.Stroppa/CEA












































































Qu'est ce qu'un
adjuvant ?


Les adjuvants stimulent la réponse immunitaire innée nécessaire à l’activation de la réponse spécifique dont dépend le succès de la vaccination. Pour cela, l’adjuvant va activer certains effecteurs de l’immunité innée pour déclencher une meilleure réponse immunitaire adaptative. L’adjuvant est le plus souvent constitué de quantités infimes de sels d’aluminium.


































































Représentation des lipidots dans le circuit sanguin
Représentation des lipidots dans le circuit sanguin © CEA-Leti