Les limites des immunothérapies actuelles
Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) est la forme la plus fréquente de cancer du rein. Très infiltrées par les cellules immunitaires, ces tumeurs constituent une cible privilégiée pour les immunothérapies. Les anticorps bloquant le point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 ont ainsi profondément modifié la prise en charge des formes avancées de la maladie.
Mais leur efficacité reste limitée : les auteurs rappellent qu'environ 30 % des patients seulement présentent une réponse tumorale aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire classiques. Mieux comprendre la diversité des cellules immunitaires présentes au sein des tumeurs est donc essentiel pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
Les chercheurs se sont intéressés à l'axe HLA-G - ILT2, un autre mécanisme de régulation du système immunitaire. HLA-G est une molécule normalement absente de la plupart des tissus adultes mais fréquemment exprimée dans différents cancers, dont le cancer du rein. En se liant au récepteur inhibiteur ILT2 présent sur certaines cellules immunitaires, elle peut freiner leur activité et participer ainsi à l'échappement de la tumeur au système immunitaire.
Deux populations de lymphocytes T très différentes
Des travaux antérieurs de l'équipe avaient permis d'identifier, au sein des tumeurs rénales, deux populations distinctes de lymphocytes T CD8⁺ : d'une part, les cellules exprimant PD-1, bien caractérisées et notamment associées à un état d'épuisement fonctionnel ; d'autre part, une population exprimant ILT2 mais pas PD-1, encore peu connue.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont caractérisé en profondeur ces lymphocytes T CD8⁺ ILT2⁺ en combinant plusieurs technologies : cytométrie spectrale à haute dimension, transcriptomique à l'échelle de la cellule unique et analyse des récepteurs TCR. Les travaux ont notamment porté sur des échantillons tumoraux provenant de 51 patients atteints de carcinome rénal à cellules claires.
Les analyses confirment que les cellules ILT2⁺ constituent une population très différente des cellules PD-1⁺. Elles présentent un état de différenciation terminale et possèdent un arsenal cytotoxique important, avec notamment des molécules nécessaires à la destruction des cellules cibles. Leur profil au sein de la tumeur ressemble par ailleurs fortement à celui de leurs homologues retrouvés dans le sang, suggérant qu'elles pourraient être recrutées depuis la circulation périphérique vers la tumeur.
Des lymphocytes « spectateurs » qui ne sont pas si passifs
L'un des résultats les plus intéressants concerne la spécificité de ces cellules. Contrairement à de nombreux lymphocytes T infiltrant les tumeurs, les CD8⁺ ILT2⁺ ne semblent pas majoritairement dirigés contre des antigènes tumoraux.
Les analyses de leurs récepteurs TCR montrent notamment un enrichissement en cellules reconnaissant des antigènes viraux. Il s'agit donc en grande partie de lymphocytes dits « bystanders », ou « spectateurs » : ils sont présents dans la tumeur mais leur TCR n'est pas spécifiquement dirigé contre celle-ci.
Cette observation pourrait laisser penser qu'ils jouent un rôle secondaire dans la réponse antitumorale. L'étude montre pourtant le contraire.
Les chercheurs démontrent que ces cellules possèdent une capacité de destruction qui peut être activée indépendamment de la reconnaissance d'un antigène par leur TCR. Après stimulation, elles sont capables d'utiliser des récepteurs activateurs appartenant davantage aux mécanismes de l'immunité innée pour reconnaître et attaquer leurs cellules cibles.
NKG2D, une autre voie pour attaquer les cellules tumorales
Les expériences de coculture mettent notamment en évidence le rôle du récepteur activateur NKG2D. Celui-ci permet aux lymphocytes T CD8⁺ ILT2⁺ de détecter certains signaux exprimés par des cellules cibles et de déclencher leur activité cytotoxique sans passer par la reconnaissance antigénique classique du TCR.
Ces lymphocytes « spectateurs » disposent donc d'une seconde voie d'activation susceptible de leur conférer une activité antitumorale. Cela en fait une population particulièrement intéressante : des cellules avec un potentiel cytotoxique fort, déjà présentes au sein de la tumeur pourraient potentiellement être mobilisées contre celle-ci, même lorsqu'elles ne reconnaissent pas directement ses antigènes.
A.
Caractérisation par cytométrie spectrale des lymphocytes T
CD8⁺ILT2⁺PD-1⁻ et CD8⁺PD-1⁺ILT2⁻ dans le sang périphérique et les échantillons
tumoraux de patients atteints de ccRCC B.
Les lymphocytes T CD8⁺ « bystanders » infiltrent les ccRCC
et expriment ILT2. Les lymphocytes T CD8⁺ ILT2+ ont des spécificités antivirales identifiées par cytométrie en flux sur la base de
l’expression du marqueur de dégranulation CD107a. C. Les
lymphocytes T infiltrant les tumeurs CD8⁺ILT2⁺ exercent une activité
antitumorale par un mécanisme indépendant du TCR. @N. Rouas-Freiss / CEA
HLA-G, un frein à ce potentiel cytotoxique
Mais la tumeur dispose elle aussi de mécanismes pour neutraliser cette réponse. Les chercheurs montrent que l'expression de HLA-G par les cellules cibles inhibe l'activité des lymphocytes T CD8⁺ ILT2⁺.
L'interaction entre HLA-G et son récepteur ILT2 agit ainsi comme un véritable point de contrôle immunitaire, capable de freiner une population de lymphocytes T pourtant fortement cytotoxiques. Cette observation renforce l'intérêt thérapeutique de l'axe HLA-G/ILT2.
Ces travaux proposent ainsi une vision plus large de l'immunité antitumorale. Plutôt que de cibler exclusivement les lymphocytes reconnaissant spécifiquement les cellules cancéreuses, il pourrait être possible d'exploiter également ces lymphocytes « bystanders » présents dans le microenvironnement tumoral et dotés d'une puissante capacité cytotoxique.
La levée du verrou HLA-G/ILT2, éventuellement associée à l'activation de mécanismes tels que NKG2D, pourrait donc constituer une piste pour développer de nouvelles stratégies d'immunothérapie chez les patients atteints de cancer du rein, notamment lorsque les traitements ciblant PD-1/PD-L1 ne suffisent pas.
Contact : Nathalie Rouas-Freiss