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Mécanismes moléculaires | Réponse au stress

Quand la fidélité devient une menace : changement de polymérases sur l'ADN endommagé


​Une étude menée par des chercheurs de l’IRCM (Institut François Jacob/CEA) et de l’I2BC (Institut Frédéric Joliot/CEA) redéfinit le rôle de plusieurs interactions entre les protéines impliquées dans la synthèse d’ADN lorsque les mécanismes de tolérance aux dommages de l’ADN sont activés. 

Publié le 12 février 2018

​La duplication du matériel génétique d’une cellule (réplication) est requise avant chaque division cellulaire et est assurée par les ADN polymérases réplicatives. L'une d'elle, l'ADN polymérase delta (Pol δ), est extrêmement fidèle et hautement processive1. Cependant, face à une lésion de l’ADN, elle est parfois incapable de poursuivre son travail et s’arrête brutalement. La cellule la remplace alors par l’une des polymérases dites translésionnelles ou polymérases TLS2. Les polymérases TLS permettent de passer les blocages de la réplication au prix cependant d'une augmentation importante d'erreurs de synthèse et donc de la mutagenèse. Des équipes des instituts François Jacob et Frédéric Joliot du CEA ont regardé quelles étaient les conséquences d’une déstabilisation structurale de Pol δ sur le remplacement de polymérases. 

La bascule entre les polymérases est hautement régulée et repose notamment sur l’étiquetage de PCNA, un acteur essentiel de la réplication de l'ADN. En effet, PCNA joue le rôle d'une pince qui glisse le long de l’ADN pour maintenir les différentes polymérases en contact avec leur matrice. Lorsque PCNA est étiqueté avec une ubiquitine , une polymérase TLS prend la place de Pol δ. Mais comment cette étiquette peut-elle influencer les interactions entre polymérases et PCNA alors que plusieurs éléments structuraux nécessaires à ces interactions sont communs aux polymérases ? En outre, certains travaux montrent que l’ubiquitination du PCNA n’est pas toujours requise. En apparence incompatibles, ces observations soulèvent la question de l’existence de motifs structuraux spécifiques à Pol δ importants pour la bascule.

Les chercheurs se sont donc penchés sur le rôle de l’un des motifs structuraux spécifique à Pol δ. Cette région de Pol δ est importante pour la stabilité de la protéine, mais aussi pour son interaction avec PCNA. Ils ont analysé les conséquences de l’absence de ce motif dans des souches de levure incapables d’ubiquitiner le PCNA et qui, de fait, parviennent difficilement à recruter des polymérases TLS lorsqu’elles sont soumises aux UV, rayons qui endommagent l’ADN. Les chercheurs ont montré que l’absence conjuguée d’ubiquitination de PCNA et du motif structural spécifique de Pol δ rétablit la capacité de la cellule à opérer le switch entre Pol δ et les polymérases TLS. En combinant des études d’interactions protéiques in vitro et d’autres analyses de mutants in vivo, ils montrent que le motif de Pol δ n’est pas un véritable motif d’interaction avec PCNA mais qu’il participe néanmoins à la stabilité du complexe PCNA/ADN polymérase. L’ensemble des données montre que PCNA peut interagir avec l’un ou l’autre des complexes enzymatiques polymérase (Pol δ ou TLS) mais que, dans des conditions normales, l’équilibre est toujours en faveur de Pol δ. L’ubiquitination de PCNA servirait à recruter au site de lésion non pas une mais des polymérases TLS pour que l’une d’elle réussisse à prendre la place de Pol δ. D’autres facteurs pourraient également favoriser un tel déplacement de l’équilibre : des zones du génome avec une structure très particulière qui empêcherait Pol δ d’avancer sur l’ADN. 

Ces travaux suggèrent que la variabilité de la réponse individuelle aux irradiations pourrait dépendre en partie de l'équilibre subtile entre les polymérases fidèles et les polymérases translésionnelles tel qu'il a pu être observé par les chercheurs du CEA chez la levure. Des analyses génomiques récentes réalisées sur de nombreuses tumeurs semblent l’indiquer. 

​Modèle simplifié du changement d'ADN polymérase liée à PCNA selon l'état de l'ADN (non endommagé / endommagé) en cours de réplication.

© Tellier-Lebegue C, Dizet E, et al. PloS Genetics (2017)




1 L’ADN polymérase δ peut incorporer plusieurs milliers de nucléotides les uns après les autres sans s’interrompre.
2 Les polymérases TLS ne sont pas toutes fidèles et surtout, elles sont beaucoup moins processives.


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