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Biothérapies et modélisation par transfert de gène des maladies neurodégénératives

Biotherapies and modeling of neurodegenerative diseases by gene transfer

​​Responsable : Alexis Bemelmans

Publié le 3 juillet 2018

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  Alexis Bemelmans

 

Nouveaux développements en thérapie génique

La thérapie génique représente un grand espoir pour les maladies neurodégénératives, qui, pour la plupart, se trouvent dans une impasse thérapeutique. Bien que la faisabilité de différentes stratégies de thérapie génique ait été établie pour un nombre important de ces maladies, le manque de modèles pertinents est un écueil sur la route vers l'application de ces biothérapies en clinique humaine. Il est de plus important d'imaginer et de valider de nouvelles stratégies de transfert de gènes pour les maladies pour lesquelles il n'existe actuellement pas de pistes satisfaisantes vers la mise au point d'un traitement, comme c'est le cas pour les maladies monogéniques à mutation dominante. Les travaux menés au sein de l'équipe se concentrent donc sur ces deux aspects en utilisant comme pathologies modèles la maladie de Huntington et la maladie d'Alzheimer, qui représentent respectivement une maladie purement génétique et une maladie multifactorielle.

Précédemment, nous avons montré dans un modèle de rétinite pigmentaire qu'il est possible de réparer des mutations de la rhodopsine en modifiant les ARNm de ce gène, ouvrant ainsi la voie à l'editing au niveau transcriptionnel pour les mutations dominantes. Nous développons actuellement une stratégie similaire pour Huntington, dont la mutation, une amplification de triplets CAG est dominante.

Concernant le volet modélisation, nous avons montré qu'il est possible de reproduire par transfert de gènes in vivo certaines lésions présentes dans la maladie de Huntington ou dans la maladie d'Alzheimer. Comparée à la transgénèse classique, cette méthode permet d'obtenir des modèles qui peuvent être mis en œuvre dans d'autres espèces que la souris, plus adéquates à l'imagerie in vivo. Cette méthode présente également l'avantage d'être facilement applicable in vitro sur des cultures cellulaires. Nous avons ainsi développé des vecteurs lentiviraux qui expriment une version mutée de la huntingtine (le gène responsable de la maladie de Huntington) et entrainent dans les neurones du striatum la formation d'inclusions neuronales nucléaires caractéristique de la maladie, puis la dégénérescence de ces cellules. Ce modèle est actuellement utilisé pour tester des nouvelles pistes thérapeutiques. Plus récemment, notre équipe a mis au point des vecteurs AAV exprimant la protéine Tau humaine et qui permettent de reproduire une dégénérescence par tauopathie (figure 1), un type de lésion retrouvé dans plusieurs maladies neurodégénératives, dont la maladie d'Alzheimer. Grâce à ces vecteurs, nos derniers travaux démontrent que les formes oligomériques solubles de Tau sont plus toxiques pour les neurones que les formes fortement agrégées.

L'implémentation de ces modèles de maladies neurodégénératives obtenus par transfert de gènes ciblé dans les neurones du système nerveux central sera d'une grande utilité pour, entre autres, (i) réaliser la transition entre les preuves de concept accumulées sur des modèles de rongeurs et la clinique humaine ; (ii) étudier l'étiologie de ces pathologies ; (iii) découvrir des bio-marqueurs pertinents ; (iv) explorer de nouvelles voies de traitements.

Neurones de souris en culture primaire co-exprimant la protéine Tau humaine (rouge) et la GFP (vert). L'anticorps utilisé (AT8) permet de mettre en évidence un état hyperphosphorylé de la protéine, premier stade de la tauopathie.


Membres du laboratoire associés aux projets

Collaborations

  • Insitut de la Vision, Institut de Myologie, Université de Lausanne, Université de Lund

Publications récentes

βAPP Processing Drives Gradual Tau Pathology in an Age-Dependent Amyloid Rat Model of Alzheimer's Disease.
Audrain M, Souchet B, Alves S, Fol R, Viode A, Haddjeri A, Tada S3, Orefice NS, Joséphine C, Bemelmans AP, Delzescaux T, Déglon N, Hantraye P, Akwa Y, Becher F, Billard JM, Potier B, Dutar P, Cartier N, Braudeau J.
Cereb Cortex. 2017 Oct 18:1-18.

A New Promoter Allows Optogenetic Vision Restoration with Enhanced Sensitivity in Macaque Retina.
Chaffiol A, Caplette R, Jaillard C, Brazhnikova E, Desrosiers M, Dubus E, Duhamel L, Macé E, Marre O, Benoit P, Hantraye P, Bemelmans AP, Bamberg E, Duebel J, Sahel JA, Picaud S, Dalkara D.
Mol Ther. 2017 Nov 1;25(11):2546-2560. 

mRNA trans-splicing in gene therapy for genetic diseases.
Berger A, Maire S, Gaillard MC, Sahel JA, Hantraye P, Bemelmans AP
Wiley Interdiscip Rev RNA. 2016 Jul;7(4):487-98.

Repair of rhodopsin mRNA by spliceosome-mediated RNA trans-splicing: a new approach for autosomal dominant retinitis pigmentosa.
Berger A, Lorain S, Joséphine C, Desrosiers M, Peccate C, Voit T, Garcia L, Sahel JA, Bemelmans AP.
 2015 May;23(5):918-930

Gene therapy of the central nervous system: general considerations on viral vectors for gene transfer into the brain
Serguera C, Bemelmans AP
 2014 Dec;170(12):727-38

Spectral-domain optical coherence tomography of the rodent eye: highlighting layers of the outer retina using signal averaging and comparison with histology.
Berger A, Cavallero S, Dominguez E, Barbe P, Simonutti M, Sahel JA, Sennlaub F, Raoul W, Paques M, Bemelmans AP.
PLoS One. 2014 May 2;9(5):e96494