La thromboembolie veineuse (TEV), qui regroupe la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire, est une maladie fréquente et potentiellement mortelle, caractérisée par un risque élevé de récidive après l'arrêt du traitement anticoagulant. Si l'anticoagulation réduit efficacement le risque de récidive précoce, sa prolongation expose les patients à un risque accru de complications hémorragiques. Déterminer quels patients nécessitent un traitement prolongé constitue donc un enjeu clinique majeur.
Dans cette étude, les auteurs ont analysé les déterminants génétiques de la récidive de la TEV à partir de données issues de huit grandes cohortes internationales, totalisant plus de 6 300 patients, dont près de 1 800 ont présenté une récidive. À l'aide d'une méta-analyse GWAS, les chercheurs ont identifié un locus génétique significativement associé au risque de récidive dans la population globale, localisé au niveau du gène GPR149/MME. Ce locus n'est pas associé au risque de premier événement thromboembolique, soulignant que les mécanismes biologiques de la récidive diffèrent en partie de ceux impliqués dans la survenue initiale de la maladie.
Les chercheurs ont montré également que seuls deux loci génétiques classiquement associés à la TEV initiale (KNG1 et FGG) sont également impliqués dans la récidive. Cette dissociation renforce l'idée que la récidive constitue un phénotype biologique distinct, façonné par des mécanismes spécifiques.
Pour approfondir ces résultats, l'étude combine des analyses par randomisation mendélienne ciblant des facteurs de l'hémostase et des protéines circulantes. Ces analyses soutiennent un lien causal entre des niveaux plasmatiques élevés de facteurs de coagulation tels que le facteur XI, le facteur VIII et le facteur von Willebrand, et un risque accru de récidive. À l'inverse, des niveaux plus élevés de pro–interleukine-16 apparaissent associés à un effet protecteur. L'implication de PCSK9, connue pour son rôle dans le métabolisme lipidique, suggère par ailleurs l'existence de mécanismes biologiques inattendus, indépendants du cholestérol.
Un aspect central de l'étude réside dans les analyses par sous-groupes cliniques. Les auteurs ont identifié dix-huit déterminants moléculaires spécifiques selon le sexe, le caractère provoqué ou non du premier événement, ou encore la nature de la TEV initiale. Par exemple, une variante du gène SLC4A1 est associée à un risque fortement accru de récidive chez les patients ayant présenté une embolie pulmonaire, mais pas chez ceux atteints uniquement de thrombose veineuse profonde. Ces résultats illustrent la forte hétérogénéité biologique de la maladie et soulignent l'importance d'approches stratifiées.
Cette étude fournit une cartographie sans précédent des bases génétiques et moléculaires de la récidive de la TEV. Il ouvre la voie à l'amélioration des modèles prédictifs et à une prise en charge plus personnalisée des patients, en tenant compte non seulement des facteurs cliniques, mais aussi du profil biologique individuel.
Contact : jean-françois.deleuze@cea.fr