Membres du laboratoire​

Axes de recherche

Axe 1 – Modélisation des protéinopathies

À partir des observations anatomopathologiques réalisées sur des cerveaux de patients post mortem, nous étudions dans quelle mesure la surexpression, au moyen de vecteurs viraux, de formes pathogènes de protéines peut reproduire certaines caractéristiques des maladies neurodégénératives.

Grâce aux liens étroits entretenus avec les laboratoires LPiA et LMoBiPro, nous pouvons tester des stratégies pertinentes sur des modèles non animaux et des modèles rongeurs avant de poursuivre les études chez le primate non humain. Le changement d’échelle vers des modèles pertinents de plus grande taille permet ainsi de mieux comprendre les mécanismes de propagation des agrégats protéiques, de neurodégénérescence, ainsi que les interactions avec le système immunitaire et la neuroinflammation.

Les grands animaux présentent plusieurs avantages pour la modélisation des maladies neurodégénératives : une durée de suivi plus longue et une apparition progressive des symptômes ; la possibilité de recueillir longitudinalement des fluides périphériques tels que le sang ou le liquide cérébrospinal (LCS) ; la réalisation répétée au cours du temps d’examens d’imagerie non invasifs (LAPET) ; ainsi qu’une évaluation comportementale fine, comprenant notamment des tests cognitifs pouvant être administrés à ces modèles après une phase d’entraînement.

Grâce à cette approche, nous avons validé avec succès des modèles des maladies de Huntington et de Parkinson et de tauopathies, qui ont permis d’évaluer de nouveaux biomarqueurs et traitements.

Observations histopathologiques dans un modèle primate de synucléinopathie. Marquage de la tyrosine hydroxylase (TH) à gauche et de l’α-synucléine pathologique (PS129) à droite. Les groupes expérimentaux ont reçu soit du PBS (CTRL), soit des fibrilles d’α-synucléine dérivées de patients (PD-PMCA), soit un vecteur viral surexprimant l’α-synucléine humaine mutée A53T (VIRUS). Des groupes combinés ont également reçu le vecteur viral associé soit à des fibrilles dérivées de patients (PD-PMCA+VIRUS), soit à des fibrilles synthétiques d’α-synucléine (PFF+VIRUS). Les images ont été obtenues douze mois après l’inoculation. @MIRCen, CEA

Axe 2 – Évaluation de nouveaux traitements contre les protéinopathies

Les maladies neurodégénératives sont des pathologies complexes et dynamiques, dans lesquelles semblent interagir l’agrégation protéique, la dégénérescence cellulaire et la neuroinflammation, conduisant progressivement au dysfonctionnement puis à la mort des neurones.

Notre laboratoire s’appuie sur des modèles animaux validés de maladies neurodégénératives afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité préliminaire de nouveaux traitements. Le changement d’échelle des traitements, l’étude de leur biodistribution dans le cerveau et la définition des schémas thérapeutiques constituent des étapes essentielles à leur succès clinique.

En collaboration avec des partenaires académiques et industriels, notre laboratoire conçoit et conduit des projets visant à valider des approches thérapeutiques fondées sur des médicaments, des cellules ou des thérapies géniques. Pour cela, nous utilisons des méthodes d’exploration fonctionnelle translationnelle, telles que l’évaluation des comportements cognitifs et moteurs ainsi que l’imagerie.

Ces données sont complémentaires des études toxicologiques réglementaires réalisées selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF/GMP) par des organismes de recherche sous contrat (CRO). Elles fournissent des informations essentielles à la conception des études cliniques et les données produites sont utilisées dans les dossiers cliniques en Europe et aux États-Unis.

L’obtention récente de deux projets dans le cadre de l’initiative Biothérapies et Bioproduction de Thérapies Innovantes (BBTI) – France 2030 par LMoBiPro et LPiA permettra de tester chez le primate de nouvelles stratégies de production virale (PEPR QualAAV) ainsi que de nouveaux produits de thérapie cellulaire à immunogénicité réduite (« immunofogged ») dans le cadre du PEPR iPS France.

Thérapie génique de la maladie de Parkinson : une approche translationnelle. Des primates parkinsoniens ont été traités par injection intraparenchymateuse d’un vecteur lentiviral capable de produire localement de la dopamine dans le cerveau. La restauration du tonus dopaminergique a entraîné une amélioration des scores cliniques et de l’activité locomotrice à trois et six mois après l’inoculation. Ces données ont contribué au lancement d’un essai clinique chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Le vecteur viral a été développé par Oxford BioMedica et testé à MIRCen. @MIRCen, CEA​

Axe 3 – Nouveaux biomarqueurs de la dégénérescence

La modélisation des maladies neurodégénératives peut être particulièrement utile pour valider de nouveaux biomarqueurs périphériques, principalement dans le sang et le liquide cérébrospinal (LCS), ainsi que des biomarqueurs d’imagerie.

En collaboration avec des partenaires académiques et industriels, nous avons validé les cibles cérébrales de nouveaux radioligands permettant d’étudier, par imagerie TEP, la fonction synaptique, l’accumulation d’α-synucléine dans le cerveau ainsi que de nouvelles cibles réceptrices des neurones GABAergiques, en collaboration avec LAPET.

Nous avons également étudié, en collaboration avec LIRMA, l’utilisation de l’IRM-CEST pour détecter l’accumulation de protéines dans des modèles de synucléinopathie et de tauopathie.

Enfin, nous collaborons avec LPiA afin d’étendre la validation d’APTAFOOTSeq en tant que marqueur diagnostique des synucléinopathies, en utilisant des échantillons de liquide cérébrospinal et de plasma provenant de nos modèles primates.​