Le Laboratoire de modélisation et de biothérapies des protéinopathies - MoBiPro - étudie les mécanismes physiopathologiques des maladies neurodégénératives et explore de nouvelles cibles thérapeutiques. L'hypothèse centrale du laboratoire est que les dysfonctionnements neuronaux et la mort cellulaire observés dans diverses pathologies cérébrales, allant des troubles du neurodéveloppement aux maladies neurodégénératives, résultent non seulement d’altérations intrinsèques des neurones, mais également de perturbations des interactions entre plusieurs types cellulaires ainsi que de spécificités propres aux différentes régions cérébrales.
Membres du laboratoire
Alexis Bemelmans
| Directeur de recherche, CEA
| ORCID 0000-0001-7605-5225
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Karine Cambon
| Directrice de recherche, CEA
| ORCID 0000-0001-9263-4366
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Charlotte Duwat
| Chercheuse, CEA
| ORCID 0009-0002-3266-7574
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Giampaolo Milior
| Chercheur, CEA
| ORCID 0009-0000-4318-6923
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Gwennaëlle Auregan
| Technicienne, CEA
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Marie-Pierre Belot
| Ingénieure, CEA, CDD
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Sueva Bernier
| Technicienne, CEA
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Noëlle Dufour
| Ingénieure, CEA
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Syrine Jerbi
| Ingénieure, CEA, CDD
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Vivien Letenneur
| Ingénieur, CEA
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Julien Mitja
| Technicien, CEA
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Cécile Gaston
| Post doc, Axe 1
| ORCID 0009-0008-2197-5487)
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Laetitia Heng
| Post doc, Axe 1
| ORCID 0000-0002-5357-8207)
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Yiannis Poulot
| Post doc, Axe 3
| ORCID 0000-0003-3871-9259)
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Cécile Adamski
| Doctorante, Axe 2
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Lucile Hazard
| Doctorante, Axe 2
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Yashita Rungoo
| Doctorante, Axe 3
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Wassila Salim
| Doctorante, Axe 1
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Axes de recherche
Le laboratoire s'intéresse tout particulièrement au rôle des astrocytes et de la microglie dans différentes situations pathologiques, telles que l’épilepsie associée à des troubles du neurodéveloppement, les cancers et les démences liées à des protéinopathies, notamment les tauopathies dans la maladie d’Alzheimer.
Afin d’étudier ces interactions, le laboratoire développe des modèles expérimentaux innovants, principalement in vivo, pour décrypter les mécanismes moléculaires impliqués dans ces pathologies. Les travaux reposent notamment sur l’utilisation de vecteurs viraux, qui permettent de créer ces modèles chez le rongeur et d’étudier les rôles respectifs de populations cellulaires spécifiques.
En parallèle, ces modèles et ces outils sont utilisés pour concevoir, développer et évaluer de nouvelles biothérapies, notamment des approches de thérapie génique et des stratégies ciblant les interactions intercellulaires. Notre objectif est de traduire ces découvertes fondamentales en solutions thérapeutiques pour les patients atteints de maladies neurodégénératives.
@MIRCen, CEA
Axe 1 – Transfert de gènes par AAV dans le système nerveux central
Responsable : A. Bemelmans
Les vecteurs dérivés des virus adéno-associés (AAV) sont devenus des outils indispensables pour le transfert de gènes in vivo, en particulier lorsqu’il s’agit de cibler le système nerveux central (SNC), révolutionnant à la fois la recherche et les applications cliniques chez l’être humain.
L'équipe, à l’interface entre neurosciences, thérapie génique et neuro-immunologie, se consacre à l’étude et à l’optimisation des AAV afin de cibler avec précision les cellules du SNC. L'approche de l'équipe associe des techniques de pointe en ingénierie génétique, en imagerie cérébrale et en suivi de la réponse immunitaire afin d’améliorer la spécificité cellulaire des AAV, de réduire les risques et de maximiser leur efficacité thérapeutique.
Ces outils innovants de transfert de gènes permettront non seulement d’améliorer notre compréhension des mécanismes sous-jacents aux maladies neurodégénératives, mais également d’évaluer l’efficacité et la sécurité de nouvelles biothérapies, notamment l’efficacité thérapeutique du trans-épissage appliqué à différentes maladies génétiques telles que la maladie de Huntington et la maladie de Stargardt.
Axe 2 – Rôle des cellules gliales dans les tauopathies
Responsables : A. Bemelmans et K. Cambon
Les tauopathies, telles que la maladie d’Alzheimer, sont associées à l’accumulation dans le cerveau de protéines Tau hyperphosphorylées et présentant des conformations anormales, sous forme d’agrégats. Ces agrégats de Tau se forment principalement dans les neurones, mais peuvent parfois être retrouvés dans d’autres types cellulaires, notamment les astrocytes. Les raisons de ces accumulations ainsi que leurs conséquences restent toutefois encore imparfaitement comprises.
Nos recherches montrent que les astrocytes ne se contentent pas de réagir à la pathologie neuronale : ils peuvent eux-mêmes être affectés par la protéine Tau et contribuer à leur tour à la neurodégénérescence. Nous avons également découvert que la protéine Tau peut être transférée des neurones vers les astrocytes et que certaines formes de Tau sont particulièrement toxiques pour ces cellules. Nous testons actuellement l’hypothèse selon laquelle ce transfert serait médié par la phagocytose.
Parallèlement, les cellules microgliales - macrophages résidents du système nerveux central - jouent un rôle majeur dans la réponse inflammatoire associée à la maladie d’Alzheimer. Certains variants génétiques, notamment ceux du récepteur TREM2, augmentent le risque de développer la maladie. Nos travaux ont montré qu’un dysfonctionnement de TREM2 aggrave la pathologie liée à Tau, confirmant ainsi le rôle essentiel de ces cellules dans la progression de la maladie. Nous étudions actuellement le rôle des cellules microgliales dans la propagation intracérébrale de la tauopathie.
Transduction d'astrocytes par un vecteur AAV-TdTomato dans des cellules murines THY-Tau22. @K. Cambon, CEA
Axe 3 – Interactions gliales au cours du développement cérébral humain et dans l’épilepsie
Responsable : G. Milior
Un nombre croissant de données met en évidence le rôle essentiel des cellules gliales, en particulier des astrocytes et de la microglie, dans le fonctionnement synaptique au cours du développement cérébral ainsi que dans des pathologies neurologiques telles que l’épilepsie. Si ces processus sont bien caractérisés dans les modèles animaux, leurs mécanismes dans le cerveau humain restent encore mal compris.
Afin de mieux les étudier, l’équipe combine des approches d’imagerie, d’électrophysiologie et de biologie moléculaire pour analyser directement les interactions entre neurones et cellules gliales dans des tissus cérébraux humains frais provenant de patients pédiatriques et adultes atteints d’épilepsie.
Grâce à des modèles ex vivo, comprenant à la fois des tranches cérébrales aiguës et des cultures organotypiques à long terme, ces travaux constituent une plateforme unique permettant d’étudier le rôle des cellules gliales dans le fonctionnement synaptique et la maturation des réseaux neuronaux humains.
Un objectif complémentaire consiste à déterminer comment les fonctions gliales sont modulées au cours du développement cérébral humain par des signaux provenant du microbiote intestinal. En collaboration avec des spécialistes de la microbiologie intestinale, l’équipe étudie la manière dont les signaux dérivés du microbiote influencent les interactions entre microglie et neurones et contribuent au fonctionnement et au développement des circuits corticaux.
Axe 4 – Cellules gliales dans le microenvironnement des tumeurs cérébrales
Responsable : C. Duwat
Les glioblastomes sont les tumeurs primitives du système nerveux central les plus agressives. Malgré un traitement standard associant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, la survie médiane des patients reste limitée à 12 à 15 mois.
Cette faible efficacité thérapeutique s’explique en partie par le caractère immunosuppresseur du microenvironnement tumoral, principalement constitué de macrophages associés aux tumeurs (TAM, tumor-associated macrophages), parmi lesquels figurent les cellules microgliales.
Des études récentes ont mis en évidence une surexpression du récepteur TREM2 au sein de la tumeur, notamment dans les populations myéloïdes. Cette surexpression est corrélée au grade tumoral et associée à un mauvais pronostic.
À l’aide de modèles humains organotypiques 3D ex vivo, dérivés de tissus de patients, ainsi que de modèles murins in vivo, nos recherches visent à évaluer le potentiel thérapeutique de l’inhibition de TREM2 dans le microenvironnement tumoral afin d’améliorer l’efficacité des traitements conventionnels et d’ouvrir la voie à des stratégies innovantes susceptibles d’être appliquées en clinique.