Les maladies neurodégénératives sont associées à des altérations du métabolisme et de la structure cellulaire, qui peuvent précéder la mort des neurones. Le Laboratoire d'Imagerie par Résonance Magnétique Avancée (LIRMA) développe des méthodes originales de résonance magnétique nucléaire afin d'évaluer le métabolisme et la structure cellulaire de manière non-invasive. L'objectif ultime est double : mieux comprendre les processus physiopathologiques à l'œuvre dans les maladies neurodégénératives, et proposer de nouveaux biomarqueurs de ces maladies.

Membres du laboratoire

Axes de recherche

Axe 1 : quantification des métabolites cérébraux

​

Figure 1 : Quantification des métabolites cérébraux dans un volume du cerveau de primate in vivo à 7 T.

Au-delà de la simple mesure de concentration des métabolites cérébraux accessibles en spectroscopie du proton (Figure 1), notre groupe développe des approches d'imagerie par effet CEST (« Chemical Exchange Saturation Transfer », Figure 2), afin de cartographier avec une bonne résolution spatiale la distribution de certains métabolites endogènes tels que le glutamate (impliqué à la fois dans le métabolisme énergétique et la neurotransmission) ou le glucose (principale source énergétique des cellules cérébrales). Nous évaluons également la capacité de l'IRM CEST pour détecter les protéines anormales caractéristiques des maladies neurodégénératives. @MIRCen, CEA

​

Figure 2 : Baisse du glutamate observée par imagerie CEST dans un modèle murin de la maladie de Huntington, mesurée sur le scanner 11,7 T [Pépin et al., NeuroImage 2016]. @MIRCen, CEA

Axe 2 : mesure des flux du métabolisme énergétique par RMN des noyaux X​

Le laboratoire LIRMA est fortement impliqué dans le développement de méthodes de spectroscopie des noyaux X pour mesurer certains grands flux du métabolisme énergétique, et en particulier la spectroscopie et l'imagerie du deutérium (²H) et de l'oxygène 17 (¹⁷O) (Figure 3) pour mesurer les vitesses de la consommation de substrats tels que le glucose et de la respiration cellulaire (CMRO₂). Ces méthodes, couplées à des mesures de flux sanguin par arterial spin labeling, permettent d'obtenir une vision intégrée du métabolisme énergétique cérébral en conditions saines et pathologique, y-compris lors de protocoles de stimulation fonctionnelle.

Figure 3 : Altération de CMRO₂ dans le cerveau d'un modèle souris d'amyloidose (APPswe/PS1dE9). a) Image anatomique ¹H et b) imagerie zéro temps d'écho ¹⁷O sont acquises sur le scanner 11,7 T. L'acquisition d'une série d'images rapides ¹⁷O avant, pendant et après l'inhalation de gaz O₂ enrichi en ¹⁷O (70%) permet de détecter la production H₂¹⁷O mitochondriale et de calculer des cartes de CMRO₂ (c).  d) Evolution du signal H₂¹⁷O chez des souris APPswe/PS1_dE9 (orange) et WT (bleu) (± SD). e) La quantification de CMRO₂ montre une vitesse de consommation d'oxygène plus lente chez les souris APPswe/PS1dE9 [Baligand et al., Metabolites 2021]. @MIRCen, CEA 

Axe 3 : sonder l'organisation cellulaire par spectroscopie RMN de diffusion

​

Le laboratoire étudie également la possibilité d'évaluer l'organisation du milieu cellulaire, de manière indirecte, en mesurant par des techniques de spectroscopie pondérée en diffusion la façon dont cette organisation contraint le déplacement des métabolites. Notre équipe a notamment exploré la diffusion des métabolites intracellulaires sur des échelles de temps encore jamais atteintes, ce qui nous a permis de mieux caractériser la compartimentation des métabolites et les paramètres déterminant leur mouvement. Nous développons également de nouvelles approches de modélisation de la diffusion (en collaboration avec le groupe du Dr Palombo à l'Université de Cardiff), afin d'extraire des informations quantitatives sur la structure cellulaire à partir des données expérimentales de diffusion. Un objectif majeur est d'affiner la spécificité cellulaire de la spectroscopie de diffusion, et de quantifier la morphologie des différents types cellulaires et leurs altérations spécifiques (Figure 4). Enfin, nous utilisons la spectroscopie pondérée en diffusion pour évaluer la distribution du lactate cérébral entre les différents compartiments (neurones, astrocytes, milieu extracellulaire…), en lien avec le mécanisme de la navette lactate. Ces thématiques ont fait l'objet de trois financements ERC (projets « INCELL », « LactaDiff » et « CellPrism »).

Figure 4 : Etudier la diffusion des métabolites intracellulaires par spectroscopie pondérée en diffusion permet d'estimer la morphologie des cellules du cerveau. En s'intéressant à des métabolites essentiellement astrocytaires (myo-inositol), il est possible de détecter spécifiquement des altérations de la morphologie des astrocytes, par exemple ici une hypertrophie dans un contexte de réactivité astrocytaire chez la souris, qui s'accordent avec des mesures réalisées par microscopie confocale ex vivo [Ligneul et al., NeuroImage 2019].​​ @MIRCen, CEA​

Pour en savoir plus​​

​​