Vous êtes ici : Accueil > Départements et services > MIRCen > UMR9199-Laboratoire des maladi ... > Imagerie intégrative multimodale des maladies neurodégénératives et des thérapies

Imagerie intégrative multimodale des maladies neurodégénératives et des thérapies

Alzheimer's disease and brain aging : modeling, imaging, biomarkers, treatment, evaluation

Responsable : Marc Dhenain 
(DR1-CNRS, Académie Vétérinaire de France, Académie Nationale de Médecine)

Publié le 28 mai 2021

e-mail

  Marc Dhenain

 

Notre équipe est dédiée à i. la caractérisation des mécanismes biologiques impliqués dans le développement de la maladie d'Alzheimer et de ses thérapies. ii. le développement d'outils d'imagerie innovants pour le suivi des pathologies cérébrales. Nous nous concentrons sur les méthodes d'imagerie microscopique 3D basées sur des algorithmes de calcul haute performance (HPC) et sur l'IRMf à l'état de repos pour évaluer les réseaux neuronaux.

Transmission des lésions de la maladie d'Alzheimer : une nouvelle procédure pour caractériser la maladie

Notre groupe a démontré que les lésions clés de la maladie d'Alzheimer (dépôts β-amyloïdes et tau) sont transmissibles (Gary, 2019). Cette transmission permet d'explorer les mécanismes physiopathologiques de la maladie d'Alzheimer et de tester de nouvelles thérapies. En utilisant de nouveaux modèles basés sur la transmission des lésions de la maladie d'Alzheimer, nous avons montré que la perte de synapse est liée à la pathologie tau et que l'activation de cellules cérébrales inflammatoires appelées microglie limite la perte synaptique (Lam, 2021).
Nous cherchons maintenant à comprendre les mécanismes sous-jacents à l'hétérogénéité de la maladie d'Alzheimer à travers une approche intégrative et holistique qui prend en compte tous les aspects de la maladie (amyloïde / tau / inflammation / déficience fonctionnelle).

En particulier, nous nous concentrons sur le rôle de divers facteurs de nucléation qui régulent la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. Soit des facteurs de nucléation extraits d'échantillons de cerveau humain (collaboration avec Stéphane Haik et Susana Boluda de l'ICM, Paris), soit des facteurs de nucléation basés sur des formes très purifiées d'amyloïde avec des mutations très spécifiques (collaboration avec Alain Buisson de l'Institut des Neurosciences de Grenoble).

Outre les études chez la souris, l'une de nos forces est de pouvoir travailler chez les primates et en particulier avec les microcèbes murins. Ce dernier est un modèle de pathologies neurodégénératives liées au vieillissement. Cet animal présente, en vieillissant, des altérations cognitives, des altérations du métabolisme cérébral, une atrophie cérébrale et des dépôts amyloïdes.

Cliquer sur l'image pour l'agrandir 

 Amyloid-Tau-inLemurs-French.JPG
Lésions amyloïdes et tau induites dans le cerveau de modèles expérimentaux suite à
l'inoculation de facteurs de nucléation amyloïde et tau

 Une approche intégrative pour comprendre les maladies neurodégénératives

Les maladies neurodégénératives sont liées à de nombreux «événements à petite échelle» (accumulation de protéines pathologiques, neuroinflammation, altérations cellulaires) qui conduisent à des événements à grande échelle (perte tissulaire, altérations des réseaux neuronaux, troubles cognitifs).
Notre équipe développe des outils pour intégrer des événements survenant à différentes échelles. Ces nouveaux outils nécessitent des compétences d'imagerie avancées combinées à la gestion de larges jeux de données et au calcul haute performance.

Multiscale.JPG

Vue d'ensemble de la gamme de méthodes d'imagerie mises en œuvre par notre groupe.
Il s'agit de méthodes de pointe pour manipuler une grande quantité de données qui nécessitent
parfois la mise en place de calcul haute performance (HPC).



1) Quantification des altérations microscopiques du cerveau

Notre groupe a mis en place plusieurs algorithmes de traitement d'images pour réaliser un programme de reconstruction post-mortem 3D chez les primates et les rongeurs, tout en se concentrant sur l'exploitation des informations 3D chez les rongeurs. Les échantillons de cerveau reconstruits en 3D peuvent être analysés en utilisant une analyse manuelle semi-automatique, une analyse basée sur un atlas numérique (Lebenberg, 2011) ou une approche par analyse voxel à voxel sans a priori (Vandenberghe, 2018). La méthode peut être utilisée pour détecter des lésions telles que les plaques amyloïdes liées à la maladie d'Alzheimer (Vandenberghe, 2018).

De nouvelles méthodes ont ensuite été mises en œuvre pour quantifier les cellules au niveau de l'ensemble du cerveau. Elles sont basées sur la microscopie virtuelle réalisée après numérisation de coupes cérébrales colorées pour les cellules (anticorps NeuN) et sur la segmentation de chaque cellule (algorithme d'apprentissage automatique Random Forest -RF-) et des méthodes d'individualisation des neurones (You, 2019 & 2021).
Réaliser cette analyse au niveau de l'ensemble du cerveau permet de créer des cartes paramétriques synthétisant par exemple la morphologie et la distribution de neurones individualisés. Ensuite, il est possible de synthétiser ces informations sous la forme de cartes paramétriques de moindre résolution au niveau des régions anatomiques, des coupes et même, éventuellement, de l'ensemble du cerveau. Cette étape convertit des images microscopiques couleur qualitatives en images mésoscopiques quantitatives, plus informatives et plus faciles à analyser, afin d'évaluer statistiquement la mort neuronale ou les relations entre les densités neuronales et la fonction cérébrale quantifiées à partir d'images in vivo. De nouvelles recherches pour développer des jumeaux numériques de cerveaux ont été initiées récemment pour exploiter les informations de l'histologie 3D pour produire des modèles mathématiques réalistes de la cytoarchitecture.
Ces approches ouvriront des perspectives pour valider de nouvelles techniques d'imagerie (IRM) et pour mieux comprendre et décrypter les mécanismes au niveau cellulaire. Les ressources de calcul haute performance (HPC) sont intégrées dans nos projets de recherche pour faire face à l'analyse massive de données et à l'augmentation de la complexité des algorithmes. Cela nécessite un fort développement méthodologique, réalisé en collaboration avec le TGCC du CEA (Bruyères-le-Châtel). Cette structure héberge un supercalculateur qui est l'une des dix machines les plus puissantes au monde.

CellCounting.JPG

Méthodes utilisées pour évaluer la densité neuronale et d'autres paramètres neuronaux basés sur le calcul HPC.
 Les coupes cérébrales colorées pour les cellules (anticorps NeuN) sont segmentées et divers paramètres reflétant les caractéristiques neuronales (par exemple, leur densité, leur taille, leur orientation, etc.) sont calculés. Sur la base de cette analyse, nous pouvons produire des cartes paramétriques reflétant les états neuronaux au niveau de l'ensemble du cerveau.
Ces cartes peuvent ensuite être comparées à d'autres cartes (lésion, fonction cérébrale, etc…).


2) Quantification des réseaux neuronaux

Les cellules individuelles fonctionnent de manière harmonisée, ce qui conduit à une activité cérébrale harmonieuse à travers des réseaux fonctionnels. Ces réseaux peuvent être évalués par IRM fonctionnelle à l'état de repos et des outils de traitement d'image sophistiqués.

Notre groupe étudie l'activité cérébrale avec l'imagerie fonctionnelle à l'état de repos. Nous avons participé à l'élaboration de l'article de référence qui, à travers une évaluation multicentrique, définit les conditions optimales pour réaliser l'imagerie en réseau chez les rongeurs (Grandjean, 2020).
Nous avons développé un logiciel d'analyse des réseaux de neurones (Celestine, 2020; https://sammba-mri.github.io/).

Nous comparons les réseaux de neurones chez les primates et les humains et cherchons à définir comment l'évolution a modulé ces réseaux (Garin, 2021).

Networks.JPG
Exemple de détection de réseaux de neurones chez l'homme et chez le plus petit primate du monde
(microcèbe murin) par imagerie par résonance magnétique


Membres du laboratoire associés aux projets

  • Jean-Luc Picq (chercheur, Professeur)
  • Luc Bousset (chercheur)
  • Mehdi Kabani (chercheur)
  • Thierry Delzescaux (chercheur)
  • Anne-Sophie Hérard (ingénieure-chercheure)
  • Nicolas Souedet (ingénieur)
  • Fanny Petit (technicienne)
  • Suzanne Lam (étudiante en thèse)
  • Marina Celesetine (étudiante en thèse)
  • Huaqian Wu (étudiante en thèse)
  • Sébastien Piluso (étudiant en thèse)
  • Marie-Claude Gaillard (ingénieure)
  • Martine Guillermier (ingénieure)


Sélection de publications récentes

2021


Evaluation of automated segmentation algorithms for neurons in macaque cerebral microscopic images.

You, Z., M. Jiang, Z. Shi, X. Ning, C. Shi, S. Du, A. S. Hérard, C. Jan, N. Souedet, Delzescaux T.
Microscopy Research and Technique. 2021: 27 Apr 2021: https://doi.org/2010.1002/jemt.23786.

Alzheimer’s brain inoculation in Aß-plaque bearing mice: synaptic loss is linked to tau seeding and low microglial activity.
Lam S., Boluda S., Hérard A.S., Petit F., Eddarkaoui S., Cambon K., The Brainbank Neuro-CEB Neuropathology Network, Picq J.L., Buée L., Duyckaerts C., Haïk S., Dhenain M.
BioRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.04.06.438654


Resting state functional atlas and cerebral networks in mouse lemur primates at 11.7 Tesla.
Garin C. M., Nadkarni N. A., Landeau B., Chételat G., Picq J-L, Bougacha S., Dhenain M.  
NeuroImage, 226, 117589, 2021. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2020.117589


2020


Induction of amyloid-beta deposits from serially transmitted, histologically silent, A-beta seeds issued from human brains. 
Herard A.S., Petit F., Gary C., Guillermier M., Boluda S., Garin C. M., French Neuropathology Network, Lam S., Dhenain M.
 Acta Neuropathologica Communications. 8, Article number: 205, 2020. https://doi.org/10.1186/s40478-020-01081-7


 Modèles primates et innovations thérapeutiques contre les maladies du système nerveux central.
Dhenain M.
La Lettre de l'Académie des Sciences. 2020. n°40, p34. 2020 - https://www.academie-sciences.fr/pdf/lettre/lettre40.pdf. 


Effects of chronic masitinib treatment in APPPS1dE9 transgenic mice modeling Alzheimer's disease, 2020.
Li T., Martin E., Abada Y., Boucher C., Cès A., Youssef I., Fenaux G., Forand Y., Legrand A., Nadkarni N., Dhenain M., Hermine O., Dubreuil P., Delarasse C., Delatour B.
Journal of Alzheimer's Disease. 76.4. 1339-1345, 2020. https://doi.org/10.3233/JAD-200466


Sammba-MRI, a library for small animal neuroimaging data processing in Python.
Celestine M.*, Nadkarni N.A.*, Garin C., Bougacha S.*, Dhenain M. 
Frontiers in NeuroInformatics. 28 May 2020 | https://doi.org/10.3389/fninf.2020.00024. (These three authors participated equally to the work)


An automated open-source workflow for standards-compliant integration of small animal magnetic resonance imaging data.
Ioanas H-I., Marks M., Garin C. M., Dhenain M., Yanik M. F., Rudin M..  
Frontiers in Neuroinformatics. 2020. https://doi.org/10.3389/fninf.2020.00005

Animal functional magnetic resonance imaging: Trends and path toward standardization.
Mandino F., Cerri D. H., Garin C. M., Straathof M., van Tilborg G. A. F., Chakravarty M. M., Dhenain M., Dijkhuizen R. M., Gozzi A., Hess A., Keilholz S. D., Lerch J. P., Ian Shih Y-Y., Grandjean J.
Frontiers in Neuroinformatics. 2020. Vol. 13. Art 78. https://doi.org/10.3389/fninf.2019.00078.

Common functional networks in the mouse brain revealed by multi-centre resting-state fMRI analysis.
Grandjean J., Canella C., Anckaerts C., Ayrancı G, Bougacha S., Bienert T., Buehlmann D., Coletta L., Gallino D., Gass N., Garin C. M. , Nadkarni N. A. , Hübner N., Karatas M., Komaki Y., Kreitz S., Mandino F., Mechling A. E., Sato C., Sauer K., Shah D., Strobelt S., Takata N., Wank I., Wu T., Yahata N., Yun Yeow L., Yee Y., Aoki I. , Chakravarty M. M., Chang W-T., Dhenain M., Von Elverfeldt D., Harsan L. A., Hess A., Jiang T., Keliris G. A., Lerch J. P., Okano H., Rudin M., Sartorius A., Van der Linden A, Verhoye M., Weber-Fahr W., Wenderoth N., Zerbi V., Gozzi A.
NeuroImage. 2020. 205, Article 116278. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2019.116278

Estimation of COVID-19 cases in France and in different countries: Homogeneisation based on mortality.
Dhenain Marc.  
MedRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20055913


2019

Encephalopathy induced by Alzheimer brain inoculation in a non-human primate.
Gary C., Lam S.*, Herard A.S.*, Koch J.E., Petit F., Gipchtein P., Sawiak S.J., Caillierez R., Eddarkaoui S., Colin M., Aujard F., Deslys J.P., French Neuropathology Network, Brouillet E., Buée L., Comoy E.E., Pifferi F.*, Picq J-L*, Dhenain M., 
Acta Neuropathologica Communications. 2019. 7: 126. https://doi.org/10.1186/s40478-019-0771-x


Promoting healthspan and lifespan with caloric restriction in primates.
Pifferi F., Terrien J., Perret M., Epelbaum J., Blanc S., Picq J.L.*, Dhenain M.*, Aujard F.
Communication Biology, Nature Publishing Group. 2019. 2, 107. 7 https://doi.org/10.1038/s42003-019-0348-z


 A 3D population-based brain atlas of the mouse lemur primate with examples of applications in aging studies and comparative anatomy.
Nadkarni N. A, Bougacha S., Garin C., Dhenain M., Picq J.-L.
NeuroImage. 2019. 185. 85-95. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2018.10.010


Tridimensional mapping of Phox2b expressing neurons in the brainstem of adult Macaca fascicularis and identification of the retrotrapezoid nucleus.
Levy J., Facchinetti P., Jan C., Achour M., Bouvier C., Brunet J.F., Delzescaux T., Giuliano F. 
Journal of Comparative Neurology. 2019. May 9. 1-10. https://doi.org/10.1002/cne.24713


Automated individualization of size-varying neurons in 2D microscopic images of macaque brain
You Z, Balbastre Y, Bouvier C., Souedet N., Gipchtein P, Hantraye P, Jan C, Herard A-S, Delzescaux T. 
Front Neuroanat. 2019 Dec 17;13:98. https://doi.org/10.3389/fnana.2019.00098


Others

Voxel-based statistical analysis of 3D immunostained tissue imaging.
Vandenberghe, M.E., Souedet, N., Herard, A.S., Ayral, A.M., Letronne, F., Balbastre, Y., Sadouni, E., Hantraye, P., Dhenain, M., Frouin, F., Lambert, J.C., Delzescaux, T.  
Frontiers in Neuroscience. 2018; 12(article number 754). https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00754


A combination of atlas-based and voxel-wise approaches to analyze metabolic changes in autoradiographic data from Alzheimer's mice. 
Lebenberg, J., Herard, A.S., Dubois, A., Dhenain, M., Hantraye, P., Delzescaux, T. 
Neuroimage. 2011. 57(4): 1447-1457. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2011.04.059