La propagation des résistances aux antibiotiques constitue un problème majeur pour le traitement des infections bactériennes. Elle est en grande partie due au phénomène de transfert horizontal de gènes chez certaines bactéries, dont l'un des principaux mécanismes est la transformation naturelle : la bactérie capte un ADN présent dans son environnement et l'intègre dans son génome par recombinaison homologue. Ce phénomène joue un rôle déterminant dans l'évolution des bactéries, en leur permettant de devenir résistantes aux antibiotiques ou encore plus virulentes.
Lors d'une transformation naturelle, l'intégration d'un ADN simple-brin dans un chromosome bactérien requiert des protéines spécifiques. Chez les bactéries à Gram-négatif, une de ces protéines clés est l'hélicase ComM. Dans une étude publiée dans PNAS, des chercheurs de l'IRCM (CEA/UPSaclay, UP Cité, Fontenay aux Roses) et de l'I2BC (CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec un laboratoire de l'Université de l'Indiana aux Etats-Unis, ont montré comment cette hélicase est recrutée pour le processus de transformation naturelle.
Guidés par des analyses bio-informatiques, ils ont montré que ComM interagit directement avec une autre protéine spécifique de la transformation, DprA. Dans le processus moléculaire mis en jeu au cours de la transformation naturelle, DprA joue le rôle de guide. Elle intervient en prenant en charge le fragment d'ADN à l'intérieur de la bactérie et recrutant la protéine RecA avec laquelle l'ADN transformant est acheminé vers le site de recombinaison dans le chromosome bactérien. Grâce à des modèles structuraux générés par l'outil AlphaFold, ils ont proposé des mutations pour perturber cette interaction. L'effet de ces mutations sur l'efficacité de la transformation naturelle montre que l'interaction avec DprA est essentielle pour que ComM joue son rôle dans l'intégration de l'ADN exogène dans deux pathogènes bactériens d'importance clinique majeure, Helicobacter pylori et Vibrio cholerae. Chez ces deux bactéries la transformation naturelle est le principal mécanisme de transfert horizontal de gènes. Cette étude confirme l'utilité des modèles structuraux pour dévoiler des nouvelles interactions entre protéines et mieux comprendre les mécanismes moléculaires permettant la coordination de leurs activités.
Les résultats de cette étude offrent une meilleure compréhension du processus de transformation naturelle chez les bactéries à Gram négatif et pourrait avoir des implications dans la lutte contre la propagation de la résistance aux antibiotiques. En ciblant les interactions entre DprA et ComM, il pourrait être possible de développer de nouvelles stratégies pour limiter le transfert de gènes entre bactéries, notamment ceux impliqués dans l'antibiorésistance ou la virulence.
Contacts : Jessica.andreani@cea.fr et pablo.radicella@cea.fr