La résistance aux traitements demeure l'un des principaux obstacles à la prise en charge du cancer du sein, en particulier dans les formes les plus agressives telles que les cancers du sein triple négatifs. Bien que les chimiothérapies comme le paclitaxel ou la doxorubicine constituent des traitements de référence, leur efficacité est souvent compromise par l'émergence progressive de mécanismes de résistance tumorale.
Dans cette étude, les auteurs ont développé plusieurs modèles cellulaires de cancer du sein résistants au paclitaxel ou à la doxorubicine, représentant différents sous-types tumoraux. Ils ont ensuite combiné analyses génomiques, transcriptomiques et épigénomiques afin d'identifier les mécanismes moléculaires associés à l'acquisition de cette résistance.
Les résultats révèlent que les cellules résistantes présentent un vaste remodelage de leur profil de méthylation de l'ADN, accompagné de modifications importantes de l'expression génique. Les chercheurs ont montré notamment que la résistance au paclitaxel est associée à une reprogrammation épigénétique particulièrement marquée, traduisant une profonde adaptation des cellules tumorales sous la pression du traitement.
L'étude a évalué également l'effet de la décitabine, un inhibiteur des ADN méthyltransférases déjà utilisé dans certaines hémopathies malignes. Dans des modèles expérimentaux de cancer du sein résistant, ce composé est capable de modifier les profils de méthylation et de restaurer partiellement la sensibilité des tumeurs à la chimiothérapie. Ces résultats suggèrent que le ciblage des altérations épigénétiques pourrait constituer une approche prometteuse pour contourner certains mécanismes de résistance.
Enfin, les signatures épigénétiques identifiées dans les modèles expérimentaux ont également permis de distinguer des patientes selon leur réponse au traitement dans une cohorte clinique indépendante. Cette observation souligne le potentiel de la méthylation de l'ADN comme biomarqueur prédictif de l'efficacité thérapeutique.
Ces travaux renforcent l'idée que l'épigénome constitue à la fois une source d'informations précieuses sur l'évolution des tumeurs et une cible thérapeutique potentielle pour améliorer la prise en charge des cancers du sein résistants aux traitements.
Contact : Jorg Tost