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Une nouvelle génération de lentivirus au service de la thérapie génique


Les chercheurs du STI ont développé une nouvelle génération de lentivirus ouvrant la voie à l’utilisation du macaque cynomolgus mauricien comme modèle d’étude pré-clinique pour le développement de nouveaux produits de thérapie génique.

Publié le 22 juillet 2019
Les récentes autorisations de mise sur le marché de lymphocytes CAR-T et de cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées par vecteurs lentiviraux (dérivant du virus de l’immunodéficience humaine de type 1, VIH-1) témoignent de l’amélioration considérable de l’efficacité de ces vecteurs pour modifier les cellules hématopoïétiques humaines. L’évaluation de l’efficacité et de la toxicité des produits de thérapie génique et cellulaire (cellules génétiquement modifiées) nécessitent néanmoins des études poussées dans des modèles de primates non humains.

Les macaques cynomolgus (Macaca fascicularis) de l’île Maurice sont particulièrement appropriés pour les études précliniques car ils présentent une faible diversité génétique, ce qui atténue la variabilité de la réponse à l’infection par le virus de l’immunodéficience simienne (SIV) par exemple. Toutefois, la modification des cellules simiennes par des vecteurs dérivés du VIH-1 est inefficace en raison de facteurs de restriction spécifiques aux capsides virales, tel que le motif tripartite de la protéine TRIM5a du macaque cynomolgus.

Dans de ce travail, les chercheurs du STI (Service des Thérapies Innovantes) ont modifié des acides-aminés de la capside du vecteur dérivé du VIH-1, interagissant avec la protéine TRIM5a simienne, par ceux de la capside du SIV.
Ils ont montré que cette modification permet d’augmenter l’efficacité d’introduction du matériel génétique dans l’ensemble des cellules hématopoïétiques simiennes testées (par un facteur allant jusqu’à 10 fois). Cet effet est observé sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules progénitrices et les lymphocytes T, indépendamment de la structure du vecteur et/ou de la méthode de purification et passe par une diminution de la restriction médiée par TRIM5a.

Les chercheurs ont par ailleurs établi les conditions de culture permettant de transduire les cellules souches hématopoïétiques de macaque cynomolgus mauricien de façon optimale.


Ces résultats permettent d’envisager l’utilisation du macaque cynomolgus mauricien comme modèle d’étude préclinique pour la thérapie génique par vecteur VIH-1, que ce soit dans le cadre des procédures de transplantation ou des cellules CAR-T.



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