Le laboratoire « Maladies auto-immunes » (LMA) du Département IDMIT sur le Campus de l'Hôpital de Bicêtre, s'intéresse à l'immunopathologie de la polyarthrite rhumatoïde (RA), de la maladie de Sjögren (SjD) et à la neuro-inflammation chez l'enfant. L'équipe étudie également les liens qui existent entre auto-immunité et cancer avec notamment l'étude des mécanismes aboutissant au développement de lymphomes chez les patients atteints de maladie auto-immune.
🔬 Nos axes de recherche
Polyarthrite rhumatoïde
Concernant la polyarthrite rhumatoïde, l'équipe LMA a mis en place d'un modèle de polyarthrite rhumatoïde chez le primate non humain. L'équipe étudie les bases moléculaires de l'immunogénicité contre les traitements par des anticorps thérapeutiques en déterminant les épitopes des lymphocytes T CD4. Les programmes de recherche visent à comprendre les mécanismes d'action du méthotrexate pour diminuer l'immunogénicité des traitements biologiques de la polyarthrite rhumatoïde. Dans un modèle de souris transgénique BAFF, l'équipe a démontré l'existence d'une interaction entre la cytokine BAFF et le méthotrexate favorable à la production de Bregs favorisant la tolérisation. Les travaux sur l'immunogénicité contre le rituximab sont en cours.
Par ailleurs, l'équipe LMA a montré que les patients atteints de PR présentent un défaut de polarisation des monocytes sanguins vers des macrophages anti-inflammatoires, associé à une surexpression du microRNA 155. Bien que l'utilisation d'inhibiteurs de ce microRNA encapsulé dans des liposomes pégylés ait montré des résultats prometteurs dans des modèles murins, son application clinique reste complexe. L'hypothèse émise par l'équipe serait que l'augmentation de ce microRNA est liée à une dérégulation de l'immunométabolisme. En effet, les différences métaboliques entre macrophages pro- et anti-inflammatoires influencent leur polarisation. L'objectif de ces travaux est de caractériser le profil métabolomique des monocytes/macrophages de patients PR afin d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées.
Maladie de Sjögren (SjD)
L'équipe LMA est leader au plan international dans l'étude de l'immunopathologie de la SjD. L'équipe a démontré l'existence d'une signature interféron (IFN) dans cette maladie. L'équipe étudie également l'activation chronique des lymphocytes B (LB) avec la démonstration de l'implication de l'axe IFN/ BAFF et à la description du dialogue lympho-épithéliale au cours de la SjD. L'équipe développe des immuno-organoides comme nouveaux modèles d'étude de cette maladie. Un autre axe de recherche très novateur développé par l'équipe est l'épitranscriptomique. L'équipe a montré que la dérégulation de cette voie de contrôle post transcriptionnelle participe la mise en place d'une signature IFN au cours de la SjD.
Nouveaux traitements anti-lymphocytes B
La maladie de Sjögren est le paradigme des maladies auto-immunes liées à l'activation des lymphocytes B. L'équipe participe au développement de nouveaux traitements entrainant une déplétion B totale : CAR-T cells anti-CD19 ou Ac bispécifiques T-cell « engagers » CD3/CD19. Grâce à une collaboration avec l'Institut Gustave Roussy, des CAR-T cells académiques pourraient être proposés aux patients atteins de maladies auto-immunes réfractaires.
L'équipe étudie également, dans un modèle de SjD, la possibilité d'utiliser un CAR-T cell spécifique des lymphocytes B auto-immuns pour n'éliminer que ceux-ci et induire une bien meilleure tolérance.
Lymphomes associés aux maladies auto-immunes
Dans le domaine des lymphomes compliquant une maladie auto-immuns, l'équipe a pour objectif d'identifier les facteurs moléculaires et les anomalies génétiques (somatiques ou génétiques) associés à un risque accru de lymphome chez les patients atteints de SjD. L'équipe a démontré le rôle d'anomalies sur le gène TNFAIP3 codant pour la protéine A20, contrôleur central de l'activation de la NF Kappa B. L'équipe étudie également les mécanismes de transformation multi étape des clones B auto réactifs Facteur Rhumatoïdes +.
Lien entre cancer et auto-immunité
Certains traitements des maladies auto-immunes, comme le rituximab, ont été initialement développés en oncologie. Cette convergence thérapeutique se poursuit aujourd'hui avec l'utilisation émergente des cellules CAR-T et des anticorps bispécifiques ciblant les lymphocytes B dans les maladies auto-immunes. À l'inverse, des traitements du cancer, notamment les inhibiteurs de checkpoints immunitaires, peuvent induire des effets indésirables inflammatoires similaires aux maladies auto-immunes. Les thérapies anti-cytokines (anti-IL-6, anti-TNF), issues de la rhumatologie, se montrent efficaces dans ces situations. Dans cette continuité, l'équipe étudie les effets des inhibiteurs de JAK (JAKi), utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde, sur l'immunosurveillance antitumorale. Après avoir mis en évidence une altération de la fonction des cellules NK par certains JAKi, l'équipe explore l'impact de ceux-ci sur les macrophages, acteurs majeurs du microenvironnement tumoral. L'équupe étudie comment ces traitements influencent la polarisation des monocytes en macrophages et modulent leurs fonctions antitumorales. L'étude des liens entre cancer et maladies auto-immunes est importante pour améliorer la prise en charge des patients atteints des 2 types de pathologies. Cette thématique a été labellisée à 2 reprises en 2020 et 2024 par la FHU CARE 2 (https://fhucare.com/fr/).
Neuroinflammation chez l'enfant
Dans le domaine des maladies neuro-immunes, l'objectif de l'équipe est triple : 1- élucider les mécanismes immunologiques sous-jacents à leur développement, 2 - identifier des biomarqueurs pertinents, 3 - explorer de nouvelles approches thérapeutiques. Concernant l'encéphalite à anticorps anti-NMDAR, l'équipe a établi une corrélation significative entre la sévérité clinique et les niveaux de plusieurs biomarqueurs : neurofilaments (NfL), GFAP et protéine Tau. Les recherches récentes sur les maladies associées aux anticorps anti-MOG (MOGAD) ont démontré une augmentation des lymphocytes T régulateurs chez les patients atteints de MOGAD non récidivante (MOGNR), phénomène absent chez ceux souffrant de MOGAD récidivante (MOGR). Par ailleurs, l'équipe a constaté que les concentrations sanguines de NfL au moment du diagnostic sont paradoxalement plus élevées chez les patients MOGNR comparativement aux patients MOGR. L'équipe a également développé en collaboration avec le Département MIRCEN de l'Institut de biologie François Jacob, un modèle d'encéphalite auto-immune expérimentale chez le primate non humain, induite par l'injection de MOG humaine. Ce modèle, qui reproduit fidèlement les caractéristiques de la MOGAD, a permis d'observer que les anticorps anti-MOG peuvent persister malgré un traitement efficace, bien qu'ils soient présents et capables d'activer le complément au début de la maladie. Actuellement, plusieurs projets de thérapeutiques innovantes sont en cours d'élaboration sur ce modèle animal prometteur.