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Méthodes de résonance magnétique in vivo pour l'étude du cerveau

Magnetic resonance methods to study the brain in vivo

Responsable : Julien Valette

Publié le 23 novembre 2018

 

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 Julien Valette

 

Évaluer le métabolisme et la structure cellulaire in vivo

Il est de mieux en mieux établi que les maladies neurodégénératives sont associées à des altérations métaboliques et structurelles des cellules, qui peuvent précéder la mort des neurones. L'objectif du groupe de méthodologie en résonance magnétique est de développer des méthodes originales pour évaluer le métabolisme et la structure cellulaire de manière non-invasive, en particulier dans les modèles animaux développés au sein de l'UMR9199, sur les systèmes IRM 7 Tesla et 11,7 T de MIRCen.

 
Figure 1 : Quantification des métabolites cérébraux dans un volume du cerveau de primate in vivo à 7 T.
 

 

Au-delà de la simple mesure de concentration des métabolites cérébraux accessibles en spectroscopie du proton (Figure 1), notre groupe développe des approches d'imagerie par effet CEST (« Chemical Exchange Saturation Transfer », Figure 2), afin de cartographier avec une bonne résolution spatiale la distribution de certains métabolites endogènes tels que le glutamate (impliqué à la fois dans le métabolisme énergétique et la neurotransmission).

 
Figure 2 : Baisse du glutamate observée par imagerie CEST dans un modèle murin de la maladie de Huntington, 
mesurée sur le scanner 11,7 T.
 
 

 Le groupe est fortement impliqué dans le développement de méthodes de spectroscopie de noyaux X pour mesurer certains grands flux du métabolisme énergétique : spectroscopie du carbone 13 (13C) pour mesurer la vitesse du cycle de Krebs, spectroscopie du phosphore 31 (31P) pour mesurer la vitesse de synthèse d'ATP par phosphorylation oxydative (et, de manière ancillaire, le pH intracellulaire), et plus récemment spectroscopie de l'oxygène 17 (17O) pour mesurer la vitesse de la respiration cellulaire. Nous collaborons avec le groupe de Pierre-Gilles Henry à l'université du Minnesota (USA) sur les aspects d'acquisition et de modélisation métabolique pour la spectroscopie du 13C. Une des particularités de notre groupe est de combiner ces différentes techniques pour obtenir la vision la plus intégrée possible du métabolisme énergétique (Figure 3). De fait, un des projets principaux de notre équipe consiste à évaluer l'efficacité de la synthèse d'ATP par les mitochondries dans le contexte de la maladie de Huntington, notamment chez un modèle rongeur, en combinant ces différentes approches (projet ANR « HDeNERGY »).

figure3-spectroscopie-marge-taille2.jpg
Figure 3: Flux métaboliques de la synthèse énergétique mitochondriale, mesurée par notre groupe dans le cerveau de primate. Les flux sont indiqués en µmol/g/min. Adapté de [Chaumeil et al., PNAS 2009].
 
 


Nous nous intéressons également à la possibilité d'évaluer l'organisation du milieu intracellulaire, de manière indirecte, en mesurant par des techniques de spectroscopie pondérée en diffusion la façon dont cette organisation contraint le déplacement des métabolites intracellulaires. Notre groupe a notamment exploré la diffusion des métabolites cérébraux sur des échelles de temps encore jamais atteintes, ce qui nous a permis de mieux caractériser la compartimentation des métabolites et les paramètres déterminant leur mouvement (Figure 4). Nous collaborons avec le groupe d'Itamar Ronen à l'Université de Leiden (Pays-Bas) sur cette thématique. Nous développons également de nouvelles approches de modélisation de la diffusion, afin d’extraire des informations quantitatives sur la structure cellulaire à partir des données expérimentales de diffusion. Nous avons notamment montré qu’il était possible de différencier la structure des neurones et des astrocytes, en étudiant la diffusion de métabolites majoritairement présents dans les neurones ou dans les astrocytes (Figure 4). Ce projet est financé par l’ERC (projet « INCELL »).


Figure 4. Etudier la dépendance temporelle du coefficient de diffusion des métabolites à temps de diffusion ultra-long permet d’estimer la structure à grande échelle des cellules du cerveau. En s’intéressant à des métabolites essentiellement astrocytaires (myo-inositol par exemple) ou essentiellement neuronaux (NAA par exemple), il est même possible de différencier la structure des astrocytes et des neurones [Palombo et al., PNAS 2016]).

 

Membres du groupe

  • Julien Flament (ingénieur de recherche Inserm) : responsable de la thématique CEST
  • Khieu Van Nguyen (post-doctorant): modélisation de la diffusion moléculaire in vivo
  • Edwin Hernandez-Garzon (post-doctorant): microscopie confocale, morphométrie cellulaire
  • Jérémy Pépin (doctorant) : imagerie des métabolites endogènes par effet CEST
  • Mélissa Vincent (doctorante) : mesure de la diffusion des métabolites cérébraux 

 

Anciens membres du groupe

  • Clémence Ligneul
  • Marco Palombo
  • Brice Tiret
  • Chloé Najac
  • Charlotte Marchadour 


Collaborations

  • Université du Minnesota (P.-G. Henry, M. Marjanska)
  • Université de Leiden (I. Ronen)
  • EPFL (M. Dehghani, N. Kunz, R. Gruetter)
  • Institut du cerveau et de la moelle (F. Branzoli, S. Lehéricy)

Financement

  • ERC (INCELL project, 2013-2018)
  • ANR (projet HDeNERGY, 2015-2019)

Publications récentes

Brain Metabolite Diffusion from Ultra-Short to Ultra-Long Time Scales: What Do We Learn, Where Should We Go?
J.Valette, C.Ligneul, C.Marchadour, C.Najac, M.Palombo 
Front Neurosci. 2018.


Feedback control of microbubble cavitation for ultrasound-mediated blood-brain barrier disruption in non-human primates under magnetic resonance guidance
H.A.Kamimura, J.Flament, J.Valette, A.Cafarelli, R.Aron Badin, P.Hantraye, B.Larrat


Insights into brain microstructure from in vivo DW-MRS
M.Palombo, N.Shemesh, I.Ronen, J.Valette 
Neuroimage 2017.


Can we detect the effect of spines and leaflets on the diffusion of brain intracellular metabolites?
M.Palombo, C.Ligneul, E.Hernandez-Garzon, J.Valette.
Neuroimage. 2017.

Subarachnoid Hemorrhage Severely Impairs Brain Parenchymal Cerebrospinal Fluid Circulation in Nonhuman Primate
Goulay R., Flament J., Gauberti M., Naveau M., Pasquet N., Gakuba C., Emery E., Hantraye P., Vivien D., Aron-Badin R., Gaberel T.
Stroke 2017.

Primatologist: a modular segmentation pipeline for Macaque brain morphometry
Balbastre Y., Rivière D., Souedet N., Fischer C., Hérard A-S., Williams S., Vandenberghe M. E., Flament J., Aron-Badin R., Hantraye P., Mangin J-F., Delzescaux T.
NeuroImage 2017.

Using 31P-MRI of hydroxyapatite for bone attenuation correction in PET-MRI: proof of concept in the rodent brain
V.Lebon, S.Jan, Y.Fontyn, B.Tiret, G.Pottier, E.Jaumain, J.Valette.
EJNMMI Phys. 2017 Dec;4(1):16. 

Probing metabolite diffusion at ultra-short time scales in the mouse brain using optimized oscillating gradients and "short" echo time diffusion-weighted MR spectroscopy
C.Ligneul, J.Valette.
NMR in Biomedicine 2017 Jan;30(1)

Modeling diffusion of intracellular metabolites in the mouse brain up to very high diffusion‐weighting: Diffusion in long fibers (almost) accounts for non‐monoexponential attenuation
M.Palombo, C.Ligneul, J.Valette.
Magnetic resonance in medicine 2016

Imaging and spectroscopic approaches to probe brain energy metabolism dysregulation in neurodegenerative diseases
G.Bonvento, J.Valette, J.Flament, F.Mochel, E.Brouillet.
J Cereb Blood Flow Metab. 2017 Jun;37(6)

Energy defects in Huntington's disease: Why "in vivo" evidence matters
G.Liot, J.Valette, J.Pépin, J.Flament, E.Brouillet.
Biochem Biophys Res Commun. 2017 Feb 19;483(4) Review.

Experimental strategies for in vivo 13C NMR spectroscopy
J.Valette, B.Tiret, F.Boumezbeur.
Analytical Biochemistry 2017 Jul 15;529:216-228

Evidence for a "metabolically inactive" inorganic phosphate pool in adenosine triphosphate synthase reaction using localized 31P saturation transfer magnetic resonance spectroscopy in the rat brain at 11.7 T
B.Tiret, E.Brouillet, J.Valette.
J Cereb Blood Flow Metab. 2016 Jun 28

In vivo imaging of brain glutamate defects in a knock-in mouse model of Huntington's disease
J.Pépin, L.Francelle, M.A.Carrillo-de Sauvage, L.de Longprez, P.Gipchtein, K.Cambon, J.Valette, E.Brouillet, J.Flament.
Neuroimage. 2016 Jun 16;139:53-64.

New paradigm to assess brain cell morphology by diffusion-weighted MR spectroscopy in vivo
M.Palombo, C.Ligneul, C.Najac, J.Le Douce, J.Flament, C.Escartin, P.Hantraye, E.Brouillet, G.Bonvento, J.Valette.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Jun 14;113(24):6671-6.

Metabolite diffusion up to very high b in the mouse brain in vivo: Revisiting the potential correlation between relaxation and diffusion properties
C.Ligneul, M.Palombo, J.Valette.
Magn Reson Med. 2016 Mar 28. doi: 10.1002/mrm.26217

Diffusion-weighted magnetic resonance spectroscopy
I.Ronen, J.Valette.
eMagRes 2015;4:733–750.

Metabolic Modeling of Dynamic (13)C NMR Isotopomer Data in the Brain In Vivo: Fast Screening of Metabolic Models Using Automated Generation of Differential Equations
B.Tiret B, A.A.Shestov, J.Valette, P.G.Henry.
Neurochem Res. 2015 Dec;40(12):2482-92.

Brain intracellular metabolites are freely diffusing along cell fibers in grey and white matter, as measured by diffusion-weighted MR spectroscopy in the human brain at 7 T
C.Najac, F. Branzoli, I. Ronen, J.Valette.
Brain Struct Funct. 2014 (doi : 10.1007/s00429-014-0968-5).

Intracellular metabolites in the primate brain are primarily localized in long fibers rather than in cell bodies, as shown by diffusion weighted magnetic resonance spectroscopy
C.Najac, C.Marchadour, M.Guillermier, D.Houitte, V.Slavov, E.Brouillet, P.Hantraye, V.Lebon, J.Valette.
NeuroImage 2014 ; 90:374-380.

13C NMR spectroscopy applications to brain energy metabolism
T.B.Rodrigues, J.Valette, A.-K.Bouzier-Sore.
Front. Neuroenergetics 2013 Dec 9 ; 5:9. Review.

Anomalous diffusion of brain metabolites evidenced by diffusion-weighted magnetic resonance spectroscopy in vivo
C.Marchadour, E.Brouillet, P.Hantraye, V.Lebon, J.Valette.
J. Cereb. Blood Flow Metab. 2012 ; 32(12):2153-2160.

Metabolic modeling of brain 13C NMR multiplet data: concepts and simulations with a two-compartment neuronal-glial model
A.A.Shestov, J.Valette, D.K.Deelchand, K.Ugurbil, P.-G.Henry.
Neurochem. Res. 2012 ; 37(11):2388-2401.

pH as a biomarker of neurodegeneration in Huntington's disease: a translational rodent-human MRS study
M.M.Chaumeil, J.Valette, C.Baligand, E.Brouillet, P.Hantraye, G.Bloch, V.Gaura, A.Rialland, P.Krystkowiak, C.Verny, P.Damier, P.Remy, A.-C.Bachoud-Levi, P.Carlier, V.Lebon.
J Cereb Blood Flow Metab. 2012 ; 32(5):771-779.

A new sequence for single-shot diffusion-weighted NMR spectroscopy by the trace of the diffusion tensor
J.Valette, C.Giraudeau, C.Marchadour, B.Djemai, F.Geffroy, M.A.Ghaly, D.Le Bihan, P.Hantraye, V.Lebon, F.Lethimonnier.
Magn Reson Med. 2012 ; 68(6):1705-1712

About the origins of NMR diffusion-weighting induced by frequency-swept pulses
J.Valette, F.Lethimonnier, V.Lebon.
Magn. Reson. 2010; 205(2):255-259.

Simplified 13C metabolic modeling for simplified measurements of cerebral TCA cycle rate in vivo
J.Valette, F.Boumezbeur, P.Hantraye, V.Lebon.
Magn. Reson. Med. 2009 ; 62(6):1641-1645.

Multimodal neuroimaging provides a highly consistent picture of energy metabolism, validating 31P MRS for measuring brain ATP synthesis
M.M.Chaumeil, J.Valette, M.Guillermier, E.Brouillet, F.Boumezbeur, A.S.Herard, G.Bloch, P.Hantraye, V.Lebon.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009 ; 106(10):3988–3993.

Conférence-débat de l'Académie des sciences

Conférence sur la RMN - Prolongements récents de l'oeuvre d'Anatole Abragam / NMR and its applications beyond Anatole Abragam's achievements  : lien site internet