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Les astrocytes réactifs dans les maladies neurodégénératives

Reactive astrocytes in neurodegenerative diseases

​​Responsable : Carole Escartin (CR1-CNRS)

Publié le 20 novembre 2018

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  Carole Escartin


Comprendre le rôle des astrocytes réactifs

Nous étudions les astrocytes, des cellules gliales qui assurent un important rôle de soutien vis-à-vis des neurones dans le cerveau. En conditions pathologiques, y compris au cours des maladies neurodégénératives, les astrocytes deviennent réactifs. Cette réponse se caractérise par des changements morphologiques, mais ses conséquences fonctionnelles sont encore mal connues (Ben Haim et al.Front. Cell. Neuro., 2015). Etant donné l'importance des astrocytes dans l'homéostasie cérébrale, tout changement de leur fonctionnement pourrait avoir des effets majeurs sur les neurones et leur survie.

Nous développons des outils moléculaires pour moduler et suivre la réactivité astrocytaire in situ, dans le but de mieux comprendre cette réponse cérébrale complexe.

1. Des vecteurs viraux permettant de moduler la réactivité astrocytaire in vivo 
Nous avons montré que la voie de signalisation JAK2/STAT3 était centrale dans les processus de réactivité astrocytaire au cours des maladies neurodégénératives (Ben Haim et al.J. Neurosci., 2015; Ceyzériat et al.Neuroscience, 2016). Dans le cadre du projet ANR Activastro, nous avons développé des vecteurs viraux qui ciblent cette voie dans les astrocytes pour les activer ou les désactiver spécifiquement in vivo. Avec ces outils moléculaires produits par la plateforme de vecteurs viraux, il est possible de :
  • Mieux comprendre ce que font les astrocytes réactifs, en utilisant des approches multidisciplinaires combinant le tri cellulaire par cytométrie, la transcriptomique, les analyses électrophysiologiques, biochimiques et histologiques (cf. §2).
  • Evaluer si les astrocytes réactifs sontdes biomarqueurs pertinents pour l’imagerie cérébrale des maladies neurodégénératives (cf. §3).
  • Tester le potentiel thérapeutique des astrocytes réactifs (cf. §4).
 
Astrocytes réactifs surexprimant la GFAP (rouge) dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Ils présentent une 
accumulation de STAT3 (en vert) dans leur noyau (marqué en bleu en DAPI). 
Image issue de Ben Haim et al., J. Neurosci. 2015.

 

2. Caractériser les changements fonctionnels se produisant dans les astrocytes réactifs in vivo
Grâce à un modèle rongeur de réactivité astrocytaire induite par le CNTF,  nous avons montré que les astrocytes réactifs présentent des changements significatifs de plusieurs fonctions cérébrales importantes (Escartin et al.J. Neurosci., 2006, 2007, Seidel et al, Glia, 2015). Nos études en cours visent à comprendre comment l’état réactif des astrocytes  impacte la transmission synaptique (Financement FRC). Nous étudions également l’hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle des astrocytes réactifs (Financement ANR Decodastro). 


3. Les astrocytes réactifs comme biomarqueurs de pathologies cérébrales
Comme les astrocytes réactifs apparaissent en conditions pathologiques, ils pourraient servir de biomarqueurs pour mettre en évidence des maladies cérébrales (Ben Haim et al.Front. Cell. Neuro., 2015). En collaboration avec les équipes d'imagerie et de traitement d'images de MIRCen, nous avons montré que les astrocytes réactifs étaient détectés de façon non-invasive par la tomographie par émission de positons (TEP) avec des radiotraceurs spécifiques du TSPO, une protéine que l’on pensait être exprimée exclusivement par les cellules microgliales activées (Lavisse et al.J. Neurosci., 2012).
 
La TEP permet de détecter les astrocytes  réactifs in vivo (flèche en A), ce qui est confirmé par un marquage immunohistologique 
spécifique de ces cellules (flèche en B).
Image modifiée de Lavisse et al., J Neurosci, 2012

 

En collaboration avec l'équipe de résonance magnétique nucléaire (RMN) de MIRCen, nous avons aussi montré que la réactivité astrocytaire induite par le CNTF était associée à un remaniement important du métabolisme cérébral, détectable par des techniques de RMN (Carrillo de Sauvage et al.J. Cereb. Blood Flow Metab., 2015).


La technique GluCEST (Chemical Exchange Saturation Transfer) met en évidenc​e une baisse de glutamate dans le 
striatum contenant des astrocytes rendus réactifs par le CNTF (délimité en noir, visible par un marquage en rose à droite). 
Image issue de Carrillo de Sauvage et al.JCBFM. 2015.

 

4. Les astrocytes réactifs comme cibles thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives
Enfin, nous évaluons si la modulation de la réactivité astrocytaire a des effets bénéfiques au niveau moléculaire, cellulaire et comportemental, dans des modèles murins de la maladie de Huntington et d’Alzheimer (Ben Haim et al.J. Neurosci., 2015, et financements LECMA et AHF).


Financements et prix

  • Projet Neuratris. Coordonné par F. Ortiz (Univ. Autónoma de Chile) 2018-2020. Rôle des astrocytes réactifs à différents stades de remyélinisation dans un modèle in vivo de sclérose en plaque

  • Association Huntington France.2018-2019. Les astrocytes réactifs : partenaires anti-agrégation pour les neurones dans la maladie de Huntington.

  • Projet CONICYT-Réseau international. Coordonné par F. Ortiz (Univ. Autónoma de Chile), avec F. Rivera (Univ. Austral de Chile). 2017-2018. Manipulation de la réactivité astrocytaire dans les lésions démyélinisantes.

  • Médaille de Bronze du CNRS 2017

  • ANR Tremplin-ERC, "DecodAstro" 2017-2018. Décoder la complexité de la réactivité astrocytaire dans les maladies neurodégénératives.

  • Projet Ligue Européenne Contre la Maladie d’Alzheimer (LECMA). 2016-2018. Ciblage de la voie JAK/STAT3 dans les astrocytes réactifs au cours de la maladie d'Alzheimer. 

  • Projet Fédération pour la Recherche sur le Cerveau (FRC). 2016-2018. Collaboration avec A. Panatier (Neurocentre Magendie, Bordeaux).  Les astrocytes réactifs : une nouvelle cible pour corriger les déficits synaptiques dans les maladies neurodégénératives ? 

  • Projet ANR Jeune Chercheuse « Activastro » 2010-2014.  Modulation sélective des astrocytes réactifs : suivi in situ par résonance magnétique et contribution à la mort neuronale dans la maladie de Huntington.

Membres de l'équipe

  • Ludmila Juricek. Post-doctorante ANR. 2017-2019.
  • Océane Guillemaud: PhD - Contrat doctoral Amont-Aval CEA. 2017-2020.
  • Laurene Abjean: PhD - Contrat doctoral DIM Cerveau et Pensée. 2015-2018.
  • Maria Angeles Carrillo de Sauvage: Ingénieur CNRS.

Anciens membres de l'équipe

  • Kelly Ceyzériat: PhD - Contrat doctoral IRTELIS CEA. 2014-2017.
  • Elena Saavedra-Lopez. Stagiaire doctorante de l'Universitat Autonoma de Barcelone.
  • Thomas Saint-Georges. Master 2. 2016.
  • Lucile Ben Haim. Doctorante. Contrat doctoral Irtelis IRTELIS.du CEA 2011-2014.
  • Maria Angeles Carrillo de Sauvage. Post-doctorante. Contrat ANR 2011-2013.
  • Fabien Aubry. Technicien. Contrat ANR 2012-2013.
  • Marion Delahaye. Master 2. 2010.
  • Ana-Clara Bobadilla. Master 1. 2009.

Principales Collaborations

  • Drs A. Panatier & S. Oliet, Neurocentre Magendie, Bordeaux. 
  •  Dr. R. Olaso, Centre National de Recherche en Génomique Humaine, Evry.
  • Dr. N. Rouach, Collège de France, Paris.
  • Dr. V. Redecker, Neuro-PSI, Gif/Yvette.
  • Dr. F. Ortiz, Universidad Autónoma de Chile, Santiago, Chili.


Sélection de publications

Pour une liste complète des publications, cliquez ici.

Modulation of astrocyte reactivity improves functional deficits in mouse models of Alzheimer's disease.
Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, Palomares MA, Abjean L, Petit F, Gipchtein P, Gaillard MC, Guillermier M, Bernier S, Gaudin M, Aurégan G, Joséphine C, Dechamps N, Veran J, Langlais V, Cambon K, Bémelmans A, Baijer J, Bonvento G, Dhenain M, Deleuze JF, Oliet SHR, Brouillet E, Hantraye P, Carrillo de Sauvage MA, Olaso R, Panatier A, Escartin C. 
Acta Neuropathologica Communications. 2018. 16;6(1):104.


The complex STATes of astrocyte reactivity: How are they controlled by the JAK-STAT3 pathway? 
Ceyzériat K, Abjean L, Carrillo-de Sauvage MA, Ben Haim L, Escartin C. Neuroscience. 2016. 330:205-18Invited Forefront Review.

Elusive roles for reactive astrocytes in neurodegenerative diseases.
Ben Haim L, Carrillo-de Sauvage M-A, Ceyzériat K, Escartin C.
Front. Cell. Neurosci. 9 : 278. 2015

The neuroprotective agent CNTF decreases neuronal metabolites in the rat striatum : an in vivo multimodal magnetic resonance imaging study.
Carrillo-de Sauvage M-A, Flament J, Bramoulle Y, Ben Haim L, Guillermier M, Berniard A, Auregan G, Houitte D, Brouillet E, Bonvento G, Hantraye P, Valette J, Escartin C.
J Cereb Blood Flow Meta. 2015. 35:917-21.

The JAK/STAT3 pathway is a common inducer of astrocyte reactivity in Alzheimer's and Huntington's disease.
Ben Haim L, Ceyzériat K, Carrillo-de Sauvage M-A, Aubry F, Auregan G, Guillermier M, Ruiz M, Petit F, Houitte D, Faivre E, Vandesquille M, Aron-Badin R, Dhenain M, Déglon N, Hantraye P, Brouillet E, Bonvento G, Escartin C.
J Neurosci. 2015. 35(6):2817-29.

Connexin 30 sets synaptic strength by controlling astroglial synapse invasion.
Pannasch U, Freche D, Dallérac G, Ghézali G, Escartin C, Ezan P, Cohen-Salmon M, Benchenane K, Abudara V, Dufour A, Lübke JH, Déglon N, Knott G, Holcman D, Rouach N.
Nat Neurosci. 2014. 17(4):549-58.

Reactive astrocytes overexpress TSPO and are detected by TSPO PET imaging.
Lavisse S, Guillermier M, Hérard AS, Petit F, Delahaye M, Van Camp N, Ben Haim L, Lebon V, Remy P, Dollé F, Delzescaux T, Bonvento G, Hantraye P, Escartin C.
J. Neurosci. 2012. 32(32):10809-1