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Les astrocytes réactifs dans les maladies neurodégénératives

Reactive astrocytes in neurodegenerative diseases

​​Responsable : Carole Escartin (CR1-CNRS)

Publié le 3 septembre 2019

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  Carole Escartin


Les astrocytes réactifs

Nous étudions les astrocytes, des cellules gliales qui assurent un important rôle de soutien vis-à-vis des neurones dans le cerveau. En conditions pathologiques, y compris au cours des maladies neurodégénératives, les astrocytes deviennent réactifs. Cette réponse se caractérise par des changements morphologiques, mais ses conséquences fonctionnelles sont mal connues (Ben Haim et al.Front. Cell. Neuro., 2015; Escartin et al., Glia, 2019). Etant donné l'importance des astrocytes dans l'homéostasie cérébrale, tout changement de leur fonctionnement pourrait avoir des effets majeurs sur les neurones et leur survie. 
Nous développons des outils moléculaires pour moduler et suivre les astrocytes réactifs in situ, dans le but de mieux comprendre les rôles de ces cellules complexes.


1. Des vecteurs viraux pour moduler les astrocytes réactifs in vivo 
Nous avons montré que la voie de signalisation JAK2-STAT3 avait un rôle central dans le contrôle de l'état réactif des astrocytes au cours des maladies neurodégénératives (Ben Haim et al.J. Neurosci., 2015; Ceyzériat et al.Neuroscience, 2016; Ceyzériat et al.Acta Neuropathol. Com., 2018). Dans le cadre du projet ANR jeune chercheuse, nous avons développé des vecteurs viraux qui ciblent cette voie dans les astrocytes pour les activer ou les désactiver spécifiquement in vivo. Avec ces outils moléculaires, il est possible de :

  • Comprendre ce que font les astrocytes réactifs au cours des maladies, en utilisant des approches variées de tri cellulaire par cytométrie, et analyses transcriptomiques, électrophysiologiques, biochimiques et histologiques (cf. §2).

  •  Evaluer si les astrocytes réactifs peuvent être détectés par des techniques non-invasives d’imagerie cérébrale et servir de biomarqueurs pour les maladies neurodégénératives  (cf. §3).

  • Tester le potentiel thérapeutique des astrocytes réactifs (cf. §4).
 
Astrocytes réactifs surexprimant la GFAP (rouge) dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Ils présentent une 
accumulation de STAT3 (en vert) dans leur noyau (marqué en bleu en DAPI). 
Image issue de Ben Haim et al., J. Neurosci. 2015.

 

2. Changements moléculaires et fonctionnels dans les astrocytes réactifs  in vivo 
Nos précédentes études sur les astrocytes réactifs induits par la cytokine CNTF ont montré que plusieurs fonctions astrocytaires importantes sont modifiées par leur état réactif (Escartin et al.J. Neurosci., 2006; 2007; Seidel et al, Glia, 2015). Grâce à un financement de la FRC, nous avons aussi montré que les astrocytes réactifs altèrent la transmission et la plasticité synaptique dans l'hippocampe (Ceyzériat et al., Acta Neuropathol. Com., 2018).
Grâce à des financements de l'ANR et de la Fondation Maladies Rares, nous explorons également l'hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle des astrocytes réactifs et développons des approches « multi-omics » pour étudier les cellules gliales réactives dans des modèles de maladies neurodégénératives.

Diapo-2.tif

L'expression de SOCS3 par transfert de gène viral dans les astrocytes inhibe la voie JAK-STAT3 

et normalise le transcriptome astrocytaire dans un modèle murin de la MA (APP).
Anlayse RNAseq d'astrocytes isolés par cytométrie.
Ceyzériat et al., Acta Neuropathol. Com., 2018. En collaboration avec le CNRGH, Evry.


3. Les astrocytes réactifs comme biomarqueurs de pathologies cérébrales
Comme les astrocytes réactifs apparaissent en conditions pathologiques, ils pourraient servir de biomarqueurs des maladies cérébrales. En collaboration avec les équipes d'imagerie de MIRCen, nous avons montré que les astrocytes réactifs sont détectés par la tomographie par émission de positons (TEP) avec des radiotraceurs spécifiques du TSPO, une protéine que l'on considérait jusque-là comme un marqueur des cellules microgliales (Lavisse et al.J. Neurosci., 2012).
 
La TEP permet de détecter les astrocytes  réactifs in vivo (flèche en A), ce qui est confirmé par un marquage immunohistologique 
spécifique de ces cellules (flèche en B). Lavisse et al., J Neurosci, 2012

 

4. Les astrocytes réactifs comme cibles thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives
Enfin, grâce à des financements ANR, LECMA/Vaincre Alzheimer, FRC et Neuratris, nous évaluons si les astrocytes réactifs impactent les altérations moléculaires, cellulaires, fonctionnelles et comportementales caractéristiques des maladies de Huntington et d'Alzheimer (MH et MA) et plus récemment des maladies démyélinisantes. Nous observons que les astrocytes ont un rôle plutôt bénéfique dans des modèles murins de la MH (Escartin et al., J. Neurosci., 2006; Ben Haim et al., J. Neurosci., 2015) tandis qu'ils ont des effets délétères dans la MA (Ceyzériat et al., Acta Neuropathol. Com., 2018).

Diapo-2.jpg

La surexpression de SOCS3 dans les astrocytes d'un modèle murin de la MA (3xTg) inhibe les astrocytes réactifs 
et restore la plasticité synpatique. Ceyzériat et al., Acta Neuropathol. Com., 2018. En collaboration avec A. Panatier.


Financements et prix

  • Fondation Maladies Rares GenOmics. 2019-2020. Collaboration avec E. Bonnet (CNRGH, Evry).
    Microglial cells: the third element for mutant Huntingtin clearance in Huntington's disease?

  • Neuratris. Coordonné par F. Ortiz (Univ. Autónoma de Chile) 2018-2020. Rôle des astrocytes réactifs à différents stades de remyélinisation dans un modèle in vivo de sclérose en plaque

  • Association Huntington France.2018-2019. Reactive astrocytes as anti-aggregation partners for neurons in Huntington's disease.

    • Reactive astrocytes as anti-aggregation partners for neurons in Huntington's disease.Projet CONICYT-Réseau international. Coordonné par F. Ortiz (Univ. Autónoma de Chile), avec F. Rivera (Univ. Austral de Chile). 2017-2018. Manipulation de la réactivité astrocytaire dans les lésions démyélinisantes. CONICYT-International network. 2017-2019. Coordinated by F. Ortiz (Univ. Autónoma de Chile), with F. Rivera (Univ. Austral de Chile). Manipulation of astrocyte reactivity in demyelinating lesions.
  • CONICYT-International network. 2017-2019. Coordinated by F. Ortiz (Univ. Autónoma de Chile), with F. Rivera (Univ. Austral de Chile). Manipulation of astrocyte reactivity in demyelinating lesions.

  • Médaille de Bronze du CNRS 2017

  • ANR Tremplin-ERC 2017-2018Decoding the complexity of astrocyte reactivity in neurodegenerative diseases.

  • Ligue Européenne Contre la Maladie d’Alzheimer (LECMA). 2016-2018. Targeting the JAK-STAT3 pathway in reactive astrocytes for Alzheimer's disease.

  • Fédération pour la Recherche sur le Cerveau (FRC). 2016-2018. Collaboration avec A. Panatier (Neurocentre Magendie, Bordeaux).  Reactive astrocytes: new therapeutic targets to correct synaptic deficits in neurodegenerative diseases?

  • ANR Young Investigator grant. 2010-2014. Selective modulation of reactive astrocytes: In vivo monitoring by magnetic resonance and contribution to neuronal death in Huntington's disease.

Membres de l'équipe

  • Miriam Riquelme Peréz. PhD, Financement Amont-Aval CEA. 2019-2022
  • Océane Guillemaud: PhD - Contrat doctoral Amont-Aval CEA. 2017-2020.
  • Maria Angeles Carrillo de Sauvage: Ingénieur CNRS.

Anciens membres de l'équipe

  • Laurène Abjean, PhD, DIM Cerveau et Pensée, 2015-2019
  • Raul ulgar Sepulveda. Exchange student de Univ Autonoma de Chile 2019
  • Ludmila Juricek. Post-doctorant ANR. 2017-2019
  • Kelly Ceyzériat. PhD - Contrat doctoral IRTELIS CEA. 2014-2017.
  • Elena Saavedra-Lopez. Stagiaire doctorante de l'Universitat Autonoma de Barcelone.
  • Lucile Ben Haim. Doctorante. Contrat doctoral Irtelis IRTELIS.du CEA 2011-2014.
  • Maria Angeles Carrillo de Sauvage. Post-doctorante. Contrat ANR 2011-2013.
  • Fabien Aubry. Technicien. Contrat ANR 2012-2013.
  • Ana-Clara Bobadilla. Master 1. 2009.

Principales Collaborations

  • Dr. E. Bonnet & J.F. Deleuze, Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH), Evry.
  • Dr. F. Ortiz, Universidad Autónoma de Chile, Santiago, Chili.
  • Dr. M. Cohen-Salmon, Collège de France, Paris.
  • Dr. H. Hirbec, Institut de Génomique Fonctionnelle, Montpellier
  • Dr. F. Gambino, Institut Interdisciplinaire de Neurosciences (IINS), Bordeaux
  • Dr. G. Dorothée, Hôpital St Antoine, Paris
  • Drs. A. Panatier & S. Oliet, Neurocentre Magendie, Bordeaux. 
  • Dr. N. Rouach, Collège de France, Paris.


Sélection de publications

Pour une liste complète des publications, cliquez ici.

Questions and (some) answers on reactive astrocytes. 
Escartin C, Guillemaud O, Carrillo-de Sauvage M. Glia. In press.

Modulation of astrocyte reactivity improves functional deficits in mouse models of Alzheimer's disease.
Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, Palomares MA, Abjean L, Petit F, Gipchtein P, Gaillard MC, Guillermier M, Bernier S, Gaudin M, Aurégan G, Joséphine C, Dechamps N, Veran J, Langlais V, Cambon K, Bémelmans A, Baijer J, Bonvento G, Dhenain M, Deleuze JF, Oliet SHR, Brouillet E, Hantraye P, Carrillo de Sauvage MA, Olaso R, Panatier A, Escartin C. 

Acta Neuropathologica Communications. 2018. 16;6(1):104

The complex STATes of astrocyte reactivity: How are they controlled by the JAK-STAT3 pathway? 
Ceyzériat K, Abjean L, Carrillo-de Sauvage MA, Ben Haim L, Escartin C. 
Neuroscience. 2016. 330:205-18Invited Forefront Review.

Elusive roles for reactive astrocytes in neurodegenerative diseases.
Ben Haim L, Carrillo-de Sauvage M-A, Ceyzériat K, Escartin C.
Front. Cell. Neurosci. 9 : 278. 2015

The neuroprotective agent CNTF decreases neuronal metabolites in the rat striatum : an in vivo multimodal magnetic resonance imaging study.
Carrillo-de Sauvage M-A, Flament J, Bramoulle Y, Ben Haim L, Guillermier M, Berniard A, Auregan G, Houitte D, Brouillet E, Bonvento G, Hantraye P, Valette J, Escartin C.
J Cereb Blood Flow Meta. 2015. 35:917-21.

The JAK/STAT3 pathway is a common inducer of astrocyte reactivity in Alzheimer's and Huntington's disease.
Ben Haim L, Ceyzériat K, Carrillo-de Sauvage M-A, Aubry F, Auregan G, Guillermier M, Ruiz M, Petit F, Houitte D, Faivre E, Vandesquille M, Aron-Badin R, Dhenain M, Déglon N, Hantraye P, Brouillet E, Bonvento G, Escartin C.
J Neurosci. 2015. 35(6):2817-29.

Connexin 30 sets synaptic strength by controlling astroglial synapse invasion.
Pannasch U, Freche D, Dallérac G, Ghézali G, Escartin C, Ezan P, Cohen-Salmon M, Benchenane K, Abudara V, Dufour A, Lübke JH, Déglon N, Knott G, Holcman D, Rouach N.
Nat Neurosci. 2014. 17(4):549-58.

Reactive astrocytes overexpress TSPO and are detected by TSPO PET imaging.
Lavisse S, Guillermier M, Hérard AS, Petit F, Delahaye M, Van Camp N, Ben Haim L, Lebon V, Remy P, Dollé F, Delzescaux T, Bonvento G, Hantraye P, Escartin C.
J. Neurosci. 2012. 32(32):10809-1