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Maladie d'Alzheimer et vieillissement cérébral : modélisation, imagerie, biomarqueurs, évaluations thérapeutiques

Alzheimer's disease and brain aging : modeling, imaging, biomarkers, treatment, evaluation

Responsable : Marc Dhenain (DR2-CNRS, Académie Vétérinaire de France, Académie Nationale de Médecine)

Publié le 3 juillet 2018

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  Marc Dhenain

 

Comprendre et traiter le vieillissement cérébral et la maladie d'Alzheimer

Le vieillissement cérébral est un problème de santé publique dans nos sociétés. Il est associé à l’apparition de pathologies graves telles que la maladie d’Alzheimer. Il n’existe actuellement aucun traitement curatif de ces maladies. Cette absence de traitement est en partie liée à (i) une mauvaise compréhension des mécanismes associés à ces pathologies (ii) à l’absence de modèles animaux prédictifs de l’efficacité des traitements (iii) à l’absence de biomarqueurs pertinents pour examiner l’efficacité de nouveaux traitements chez les modèles animaux.

Notre groupe de recherche se concentre sur trois thématiques centrales à la compréhension du vieillissement cérébral et au développement de thérapies contre les altérations cognitives liées à l’âge telles que la maladie d’Alzheimer.

1) La caractérisation de modèles animaux afin d'explorer des mécanismes physiopathogéniques associés aux maladies du cerveau liées à l'âge et pour tester des nouvelles thérapies.

 Nos études reposent sur des souris transgéniques qui modélisent la maladie d’Alzheimer et sur le primate Microcèbe murin qui est un modèle de pathologies neurodégénératives liées au vieillissement. Cet animal présente, en vieillissant, des altérations cognitives, des altérations du métabolisme cérébral, une atrophie cérébrale et des dépôts amyloïdes.

Une de nos thématiques de recherche concerne la mise en évidence de mécanismes associés à l'apparition de pathologies cérébrales chez ces animaux et vise à comprendre ces mécanismes en étant capable de les reproduire. En particulier, nous travaillons sur l'hypothèse "prion" de la maladie d'Alzheimer et avons démontré qu'il est possible d'induire une pathologie Alzheimer par inoculation de tissus contaminés. 

 
Exemple d’atrophie cérébrale chez un microcèbe âgé (b) comparé à un animal normal (a). 
(c) Image montrant la prise de glucose cérébral chez un microcèbe (TEP).
 

2) Le développement de nouveaux biomarqueurs microscopiques, anatomiques et fonctionnels du vieillissement cérébral pathologique.

Un de nos axes de recherche concerne l'imagerie in vivo des plaques amyloïdes et des dégénérescences neurofibrillaires par imagerie par résonance magnétique (IRM). Ces lésions sont des lésions centrales aux mécanismes physiopathogéniques de la maladie d'Alzheimer. A titre d'exemple, nous avons développé la méthode de coloration au Gadolinium qui permet de détecter les plaques amyloïdes in vivo. Nous développons des nouveaux marqueurs basés sur l'utilisation d'anticorps de lamas. Nous utilisons aussi des marqueurs de pathologies cérébrales basés sur le métabolisme cérébral, la caractérisation des réseaux neuronaux, des fibres de substance blanche ou des marqueurs de la santé neuronale.

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Exemple de détection des plaques amyloïdes (points noirs) par imagerie par résonance magnétique nucléaire (résolution 25x25x90µm3).
 

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Exemple de détection des fibres de substances blanches du cerveau d'un microcèbe murin


3) Les modèles animaux et les biomarqueurs innovants que nous développons sont utilisés pour évaluer l'efficacité de nouvelles thérapies
qui luttent contre le vieillissement cérébral et la maladie d'Alzheimer.

Nous travaillons en particulier sur des traitements qui modulent la charge amyloïde, sur des facteurs neurotrophiques ou sur des neuroprotecteurs. Certains des traitements que nous avons évalués sont testés dans des phases cliniques chez l'homme.

Membres du laboratoire associés aux projets


Informations complémentaires

Voir le site internet du projet ici.

Publications récentes

Contrast-enhanced MR microscopy of amyloid plaques in five mouse models of amyloidosis and in human Alzheimer's disease brains.
Dudeffant C.*, Vandesquille M.*, Herbert K., Garin C. M., Alves S., Comoy E., Petit F., Dhenain M. 
Scientific Reports. 2017;7(1):4955.

Chemically-defined gadolinium - single-domain antibody conjugate: a nanoimaging agent for the diagnosis of Alzheimer's disease.
Vandesquille M.§, Li T.F.§, Po C., Ganneau C., Lenormand P., Dudeffant C., Czech C., Grueninger F., Duyckaerts C., Delatour B., Dhenain M.*, Lafaye P.*, Bay S..
mAbs. 2017;9(6):1016-27.

High Fasting Blood Glucose is an index of early cognitive impairment and hippocampus and-septum atrophy in middle-aged non-human primates.
Djelti F., Dhenain M., Terrien J.L., Picq J.L., Hardy I., Champeval D., Perret M., Schenker E., Epelbaum J, Aujard F.
Aging Aging (Albany NY). 2017; 9 (1), 173-186.

In vivo detection of amyloid plaques by gadolinium-stained MRI can be used to demonstrate the efficacy of an anti-Aβ antibody in transgenic mice.
Santin M.D., Vandenberghe M., Herard A.S., Pradier L., Cohen C., Debeir T., Delzescaux T., Rooney T., Dhenain M..
Frontiers in Aging Neuroscience. 2016, 22 March 2016 

Camelid single-domain antibodies: A versatile tool for in vivo imaging of extracellular and intracellular brain targets.
Li T.§, Vandesquille M.§, Koukouli F., Dudeffant C., Youssef I., Lenormand P., Ganneau, C., Maskos, U., Czech, C., Grueninger, F., Duyckaerts, C., Dhenain, M., Bay, S., Delatour, B., Lafaye, P.
Journal of Controlled Release, 2016, 243, pp.1 - 10.