Les anticoprs thérapeutiques
La
biotechnologie des anticorps a connu des avancées considérables ces dernières décennies en particulier pour le
traitement de nombreuses pathologies dont les
maladies auto-immunes. Les anticorps produits peuvent être
très efficaces mais une attention particulière doit être apportée au
risque que l'anticorps puisse entrainer une
réponse immunitaire indésirable (immunogénicité), qui peut aller de la diminution de l'efficacité thérapeutique jusqu'au choc anaphylactique.
Le
laboratoire d'immunologie cellulaire et de biotechnologies (LICB,
SIMoS, département DMTS) développe des stratégies visant à réduire l'immunogénicité des anticorps.
Réduire leur immunogénicité
Dans un récent article publié dans
Frontiers in Immunology, une équipe du laboratoire, en
collaboration avec la start-up
Deeptope, une spin-off du CEA, et le
Butantan Institute (Brésil), présente une
méthode d'identification de substitutions de séquence pour rendre les anticorps moins immunogènes, en réduisant leur liaison aux molécules HLA de classe II, tout en préservant leur capacité à reconnaitre leur cible.
La méthode repose
d'une part sur l'établissement
in silico – sous forme de « heatmaps » – des interactions de peptides de substitution avec les molécules HLA II grâce à un logiciel de prédiction. Elle repose
aussi sur du « Deep Mutational Scanning » pour identifier expérimentalement
in vitro les substitutions d'acides aminés tolérées et les positions qu'il ne faut pas modifier pour maintenir une bonne interaction de l'anticorps à l'antigène.
L'équipe a appliqué son approche sur l'adalimumab, un anticorps anti-TNFa humain prescrit pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn et qui provoque une réponse immunitaire chez près d'un tiers des patients traités.
Avec leur méthode, les chercheurs ont identifié pas moins de 200 mutants présentant une affinité moindre que l'adalimumab pour les molécules HLA II. Trois mutants ont été produits sous forme d'anticorps entiers et ont montré une meilleure affinité et une meilleure neutralisation du TNFa que l'adalimumab.
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