Découvertes en 2009 par l'équipe de l'IBITECS, les CDPS sont des enzymes présentes chez de nombreuses espèces, en général des microorganismes, et remarquables à plusieurs égards. D'une part, par la variété de leurs produits et leurs activités pharmacologiques : il existe des cyclodipeptides antibactériens, antifongiques, antitumoraux, etc. D'autre part, par leur mécanisme de réaction original, basé sur le «piratage» de la machinerie cellulaire de synthèse des protéines. Ces enzymes détournent en effet à leur profit des ARN de transfert chargés en acides aminés (aa-ARNt), normalement dévolus aux ribosomes.
Après avoir fixé un acide aminé apporté par un premier ARNt, la CDPS réagit avec un deuxième, soit pour former un complexe dipeptide-enzyme, si le deuxième ARNt est détaché, soit un complexe dipeptide-ARNt, si c'est l'enzyme qui se détache. Aucun de ces intermédiaires de réaction n'ayant été détecté jusqu'à présent, les deux possibilités restaient ouvertes. Les chercheurs viennent de trancher.
Etudiant AlbC, une CDPS de la bactérie Streptomyces noursei, ils ont cristallisé un complexe mimant le dipeptide-enzyme et déterminé sa structure. L'analyse de cette structure, combinée aux résultats d'expériences de mutagenèse dirigée et de biochimie, a alors permis de démontrer que l'intermédiaire de la réaction est bien un complexe dipeptide-enzyme. Les chercheurs ont également identifié les sites moléculaires des interactions entre CDPS et dipeptide et précisé le rôle de certains acides aminés clés dans le déroulement de la réaction, jusqu'à la cyclisation finale de ce dipeptide.
Les ARNt sont chargés en acides aminés (aa-ARNt) par les aminoacyl-ARNt synthéthases (aaRS) (en rouge) puis sont transférés au ribosome (en bleu) pour la synthèse des protéines. Certains de ces aa-ARNt sont détournés par les CDPS (en vert) pour former des cyclodipeptides via la formation d'un intermédiaire aminoacyl-enzyme puis d'un intermédiaire dipeptidyl-enzyme.
Ces résultats devraient faciliter l'ingénierie des CDPS afin de produire des cyclodipeptides, naturels ou non, aux propriétés biologiques d'intérêt.
Ce travail a fait l'objet d'un Fait Marquant de la DSV le 28/11/2014