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D’une toxine marine à un antagoniste du récepteur de la mélanocortine, cible thérapeutique des troubles du métabolisme énergétique


​Une équipe du SIMoS (DMTS), en collaboration avec Smartox Biotechnology, découvre, dans le venin d'un cône marin, une nouvelle toxine qu'elle dérive par ingénierie en un peptide antagoniste à forte affinité pour le récepteur de la mélanocortine. Ce dernier jouant un rôle central dans la régulation de l'homéostasie énergétique, cette découverte ouvre la voie au développement de traitements de certains troubles de l'alimentation.

Publié le 9 février 2023

​RÉCEPTEUR DE LA MÉLANOCORTINE ET PATHOLOGIE DU MÉTABOLISME ÉNERGÉTIQUE

Principalement exprimé dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, le récepteur de la mélanocortine 4 (MC4R) joue un rôle central dans l'homéostasie énergétique. Son activation diminue la prise alimentaire par la stimulation du réseau neuronal de la satiété et augmente la dépense énergétique. Le déficit en MC4R est la forme la plus fréquente d'obésité monogénique identifiée à ce jour. MC4R représente donc une cible thérapeutique potentielle pour traiter les troubles de l'homéostasie énergétique, notamment les maladies associées à l'obésité et la cachexie cancéreuse (amaigrissement avec fonte du tissu adipeux et des muscles). En dépit de recherches intensives, l'identification d'agonistes et d'antagonistes endogènes de MC4R n'a conduit à la mise sur le marché que d'un seul médicament, le setmelanotide, un agoniste de MC4R efficace dans certaines formes rares d'obésités génétiques sévères. Il est donc apparu nécessaire de développer des ligands d'origines nouvelles et structurellement différents de ceux du MC4R.

LA PISTE DES TOXINES ANIMALES CIBLANT MCR4

Une solution proposée par les auteurs consiste à élargir l'offre de ligands du MC4R en explorant les venins d'animaux, une source de toxines connues pour leur diversité structurelle et leur potentiel thérapeutique original. Un premier criblage de la banque européenne de toxines Venomics sur hMC4R a permis de caractériser deux candidats : la toxine de scorpion N-BUTX-Ptr1a et la toxine d'araignée N-TRTX-Preg1a (voir notre actualité de 2020) qui possèdent des affinités de l'ordre du µmolaire pour le récepteur.   
Le présent travail rapporte la découverte et l'ingénierie d'une toxine de cône marin, N-CTX-Ltg1a, un peptide d'une toute nouvelle famille de toxines sans lien avec aucune autre toxine ou ligand de mélanocortine connu. La conotoxine identifiée suite au criblage de la banque Venomics a été dérivée en un peptide linéaire HT1-0, dont les chercheurs ont montré qu'il se comportait comme un antagoniste compétitif de MC4R avec un affinité nanomolaire, c'est-à-dire bien meilleure que les précédents.

Sans aucun rapport avec un antagoniste endogène, le peptide HT1-0, dérivé d'une toxine animale et présentant une forte affinité pour MCR4, ouvre la voie au développement de nouveaux antagonistes de ce récepteur qui pourrait conduire à des candidats-médicaments inédits, pour soigner notamment les troubles de l'alimentation observés dans la cachexie.

Contact Joliot : Nicolas Gilles (nicolas.gilles@cea.fr)

POUR ALLER PLUS LOIN

- Une vidéo sur l'utilisation des venins en innovation thérapeutique et sur la banque européenne Venomics, détenue au SIMoS (interview de N. Gilles à 3'55'')

- Site de la société Smartox : https://www.smartox-biotech.com/

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