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Vers une analyse intégrée du métabolisme grâce au marquage isotopique au carbone 13


​​Une étude collaborative entre les instituts BIAM et Joliot (SPI/DMTS) démontre la faisabilité d'un marquage isotopique corporel quasi intégral au carbone 13 (13C) chez la souris et pose les bases d'une métabolomique globale, quantitative et sans a priori. Une approche inédite qui pourrait également permettre d'explorer les perturbations métaboliques induites par des pathologies, des interventions pharmacologiques ou des expositions à des toxiques.

Publié le 9 février 2026

​MÉTABOLOMIQUE : DÉPASSER LES LIMITES DES APPROCHES CLASSIQUES

Comprendre comment un régime alimentaire, un médicament, un toxique ou une maladie perturbe le métabolisme reste un défi majeur. Jusqu'à présent, l'étude du métabolisme reposait largement sur des méthodes isotopiques ciblées, souvent radioactives, consistant à suivre un précurseur précis d'une voie métabolique donnée, une « approche efficace, mais limitée… », pointe Annelaure Damont (SPI/DMTS), première auteure de l'étude, qui poursuit « …car elle suppose de savoir à l'avance quelles voies biologiques sont affectées. Or, les effets d'un traitement ou d'une pathologie peuvent être multiples, inattendus, parfois éloignés de la cible initiale ».

L'ambition de ce travail était d'élargir les capacités d'observation du métabolisme dans sa globalité et sans a priori en marquant l'ensemble des molécules carbonées d'un organisme et ainsi disposer d'une carte isotopique du métabolisme. Un incroyable défi que les auteurs ont relevé grâce à une idée fondatrice simple mais très exigeante techniquement : ils ont nourri des souriceaux pendant 6 semaines avec un mélange de spiruline 13C et de farine de blé 13C, c'est-à-dire une alimentation dont le carbone est enrichi à 97,2 % en ¹³C, un isotope stable et non radioactif du carbone. Si la spiruline 13C est disponible auprès de quelques sociétés de chimie fine, l'obtention de blé 13C a été beaucoup plus complexe et a nécessité l'expertise de la plateforme Phytotec en culture végétale sous atmosphère contrôlée (voir encadré).

Les animaux 13C ont grandi normalement et leurs urines ont été collectées quotidiennement. Trois souris témoins ont été traitées de la même manière, avec un régime alimentaire non enrichi. L'analyse métabolomique et le traçage isotopique ont été réalisés par spectrométrie de masse à haute résolution au LI-MS (SPI/DMTS, voir encadré) sur les échantillons d'urine collectés. L'analyse comparative des échantillons 12C et 13C a permis d'identifier sans ambiguïté 238 métabolites, dont les profils de marquage 13C ont ensuite été étudiés sur une période de 39 jours. Les auteurs ont ainsi observé que de nombreux métabolites atteignaient un taux de marquage supérieur à 90 % en ¹³C.  ​

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Protocole de marquage au 13C in vivo.
© Damont et al., Metabolomics, 2025  ​
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Représentation Circos de la teneur en 13C des 128 métabolites identifiés à 4, 15 et 39 jours. ​

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En démontrant non seulement que les souris tolèrent un régime alimentaire marqué au 13C pendant près de six semaines, cette étude révèle également la dynamique d'une grande partie du métabolome de manière fiable et robuste. Elle fournit des informations précieuses couvrant de manière exhaustive les voies métaboliques, contrairement aux approches ciblées, et constitue une prouesse méthodologique inédite.

DES RETOMBÉES POTENTIELLES EN MÉDECINE ET EN TOXICOLOGIE ​​
Nutrition, toxicologie, pharmacologie : les champs d'application d'une telle approche sont nombreux. À terme, l'utilisation de fluides ou tissus entièrement marqués au ¹³C pourrait permettre de détecter plus précisément et quantitativement un désordre métabolique à partir d'un simple échantillon de sang, d'urine ou d'une biopsie provenant d'un être vivant. Elle offrirait la possibilité d'identifier simultanément les effets attendus d'un médicament et ses effets secondaires indésirables ou encore de caractériser l'impact global d'un régime alimentaire ou d'un toxique environnemental.
Ce travail n'aurait pas été possible sans la collaboration étroite entre les chercheurs du BIAM et du DMTS (Joliot). L'ensemble des résultats obtenus souligne, s'il en était besoin, l'importance d'une démarche fondamentale sans laquelle toute recherche applicative ne pourrait exister. En démontrant que le marquage isotopique quasi-total d'un mammifère est réalisable et exploitable, les scientifiques fournissent à leur communauté un outil permettant d'imaginer de nouveaux usages pour mieux comprendre le vivant.​

Contacts Joliot : Annelaure Damont (annelaure.damont@cea.fr) ; Éric Ezan (eric.ezan@cea.fr) ; François Fenaille (francois.fenaille@cea.fr) 

- La métabolomique est une discipline relativement jeune qui consiste à analyser l'ensemble des molécules organiques de petites tailles (<1500 Da), les métabolites, issus de notre métabolisme et présents dans un milieu biologique donné (sang, urine, salive, cellules, tissus…). Elle repose notamment sur la spectrométrie de masse et permet aujourd'hui de détecter des centaines de métabolites dans un échantillon. Afin de rendre la métabolomique quantitative et fiable, les scientifiques ajoutent aux échantillons à analyser des standards de référence marqués avec des isotopes stables. Dans la présente étude, une prouesse technique a été réalisée puisqu'avec les animaux « enrichis en 13C », il est devenu possible de produire des standards biologiques naturels, couvrant un large éventail de voies métaboliques à l'échelle d'un organisme entier.

- La plateforme PHYTOTEC, intégrée au BIAM, dispose d'une expertise unique en France en culture végétale sous atmosphère contrôlée, capable d'enrichir des végétaux à des taux très élevés d'isotopes stables, notamment le carbone 13 (¹³C) et l'azote 15 (¹⁵N) et de produire une biomasse fortement et homogènement marquée, à des niveaux d'enrichissement supérieurs à 95%. C'est ainsi que les animaux de cette étude ont pu recevoir un régime alimentaire composé d'un mélange i) de farine issue de blé marqué au 13C, semé et cultivé pendant 6 mois en chambre hermétique dans laquelle 99% des atomes du CO2, injecté dès le début de la culture, étaient marqués au 13C, et ii) de spiruline marquée au 13C, molécules obtenues auprès de la société Eurisotop. À titre de comparaison, le CO2 dans l'air que nous inspirons contient environ 1 % de ¹³C, le reste étant du 12C.

- Les échantillons d'urine des souris 13C ont été analysés au laboratoire innovations en spectrométrie de masse pour la santé du SPI (DMTS/Joliot), dont l'activité repose sur le développement de techniques de spectrométrie de masse à haute résolution pour la recherche biomédicale dans le cadre de partenariats industriels et académiques. Le parc de spectromètres de masse du SPI fait partie de la plateforme MétabolomeIDF labellisée IBiSA, elle-même partie intégrante de l'Infrastructure MetaboHUB. ​

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