​A l’institut, les équipes développent des outils d’ingénierie des protéines pour concevoir et produire des peptides ou protéines aux fonctions modulées, pour des applications diagnostiques et thérapeutiques ou encore pour la recherche fondamentale. En particulier, les efforts se concentrent sur la compréhension et l’amélioration des propriétés de liaison des protéines à leurs ligands, protéiques ou non, et sur l’évaluation de l’immunogénicité de protéines thérapeutiques et de leur dé-immunisation. Nos recherches s’articulent autour de deux axes.

Ingénierie génétique

Associée au séquençage de nouvelle génération, elle permet de générer des bibliothèques de variants de protéines, testés pour leur affinité et sélectivité vis-à-vis de leurs ligands. Plusieurs approches sont utilisées : l’expression à la surface de la levure, couplée au tri cellulaire par fluorescence (FACS), permet le criblage fonctionnel de grandes bibliothèques de variants protéiques (jusqu'à 10⁸ clones) et l’identification des résidus critiques pour l’interaction étudiée. Cette approche est utilisée par exemple pour la cartographie d’épitopes conformationnels au sein d’anticorps et leur optimisation à des fins thérapeutiques. Nous avons aussi développé un système bactérien double-hybride amélioré (eB2H) qui fournit une estimation de la force de liaison entre deux partenaires protéiques et évalue l’impact de nombreuses mutations sur la stabilité des complexes. Cette technologie est particulièrement adaptée au criblage à haut débit de ligands et à la cartographie de surfaces d’interaction pour l’obtention de modèles 3D plus fiables des complexes étudiés. Enfin, le système BioEvo d’évolution moléculaire in cellulo, actuellement en cours de développement, est destiné à générer de la diversité au sein de protéines d’intérêts, produire les variants et les sélectionner dans un système bactérien intégré. Il permettra d’automatiser l’évolution moléculaire via l’implémentation d’un programme biologique synthétique conçu pour réduire le coût, l’intervention humaine et le temps associés à l’obtention de biomolécules améliorées.

Ingénierie chimique 

Elle permet la modification ciblée de protéines, via des réactions chimiques ou enzymatiques. Ces réactions peuvent, par exemple, être sélectives d’un acide aminé, naturel ou non naturel, ou encore dépendre de l’interaction de la protéine avec son ligand. Ces approches, menées in vitro ou en milieux complexes, ont de multiples applications comprenant la conception de nouveaux conjugués protéiques incorporant un principe actif ou un agent de contraste pour des applications thérapeutiques et d’imagerie, la détection d’enzymes dans leur état fonctionnel par des sondes d’activité pour des applications diagnostiques, et la détermination du répertoire complet des cibles protéiques d’un ligand donné, étape clé dans le processus de développement de futurs médicaments. En parallèle, nous avons développé une expertise en synthèse chimique sur phase solide, qui permet la production de peptides et mini-protéines (jusqu’à une centaine de résidus), difficiles à obtenir par voie recombinante pour cause de toxicité ou du fait de la présence de multiple ponts disulfures, ou dont la fonction dépend de la présence d’acides aminés non naturels ou de modifications post-traductionnelles. Qu’elle soit directe ou par ligation, cette approche nous permet d’étudier les relations structure-fonction de peptides et mini-protéines : caractérisation de leur pharmacophore, optimisation de leurs propriétés fonctionnelles ou de leur stabilité in vivo à des fins diagnostiques ou thérapeutiques.