​Il y a quelques années, une équipe du SIMoS a découvert et caractérisé une toxine très minoritaire du venin de mamba vert, la mambaquarétine (actualité du 23 mai 2017). Ce peptide de 57 résidus possède une activité antagoniste sur le récepteur de type 2 à la vasopressine (V2R), qui joue un rôle clé dans la régulation de la réabsorption de l’eau au niveau du tube collecteur du rein. Hautement sélective pour V2R, la mambaquarétine constitue un candidat thérapeutique potentiel pour le traitement de troubles de la fonction rénale, comme l’hyponatrémie ou la polykystose rénale, une maladie rare.

Traiter l'hyponatrémie ?

Dans une étude publiée dans Theranostics, en collaboration notamment avec des équipes du SPI et du SHFJ^[1], l’équipe du SIMoS a approfondi la caractérisation pharmacologique de la mambaquarétine et évalué son efficacité à traiter l’hyponatrémie. Les chercheurs montrent que, chez le rat, la mambaquarétine empêche très efficacement, à faible dose, l'hyponatrémie induite par un agoniste spécifique de V2R, le dDAVP. Ils ont évalué la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la biodistribution et l’excrétion de la molécule in vivo, en utilisant principalement l’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP). Conclusions ? La biodistribution de la mambaquarétine diminue dans les reins et le sang de la même manière, selon une courbe biphasique, ce qui indique que la molécule cible bien les reins, qui expriment un nombre très important de V2R. Les auteurs estiment que l’index thérapeutique de la mambaquarétine est très élevé : aux doses, même les plus élevées, auxquelles ils observent des bénéfices pour les animaux modèles, ils n’observent jamais de signes de toxicité de la molécule. 

Un outil de diagnostic  pour certains cancers ?

Enfin, les auteurs ont synthétisé deux versions fluorescentes de la mambaquarétine. Après avoir confirmé que ces deux molécules fluorescentes se lient bien à V2R, avec une affinité à peu près comparable à celle de la mambaquarétine, ils les ont utilisées comme sonde d’imagerie sur des lignées cellulaires de tumeurs rénales connues pour exprimer de façon ectopique le V2R à leur surface. Leurs résultats préliminaires indiquent que la mambaquarétine marquée pourrait constituer une sondeafin d’identifier les cancers qui expriment le V2R, ouvrant la voie à une nouvelle exploitation de cette toxine comme agent de théranostique.

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Nicolas Gilles (nicolas.gilles@cea.fr)